Toripalimab Plus Lenvatinib come trattamento di seconda linea nei tumori avanzati delle vie biliari

Criteri di inclusione: i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri

• I soggetti si offrono volontari per partecipare allo studio e accettano di firmare il consenso informato con buona compliance e follow-up.
• I soggetti hanno almeno 18 anni quando firmano il consenso informato e il genere non è limitato.
• Ai soggetti sono stati diagnosticati tumori avanzati delle vie biliari mediante imaging ed esame istologico, tra cui colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma ilare, carcinoma del dotto biliare comune e carcinoma della cistifellea. I tumori avanzati delle vie biliari si riferiscono a lesioni non resecabili, ricorrenti, localmente avanzate e metastatiche che sono definite come stadio IIIA o superiore secondo il sistema dell'ottavo stadio AJCC.
• La malattia non è adatta per la chirurgia radicale e/o il trattamento topico, o la progressione della malattia si verifica dopo l'intervento chirurgico e/o il trattamento locale, inclusa la resezione della lesione, l'ablazione, la chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE), la chemioterapia per infusione arteriosa epatica (HAIC), almeno la radioterapia 4 settimane prima della valutazione di base. Tutti gli effetti tossici acuti del trattamento locale devono essere ≤ CTCAE 5.0 Livello 1.
• I pazienti sono intolleranti o falliscono dopo il trattamento sistemico di prima linea (gemcitabina o regime a base di platino) e richiedono un trattamento palliativo. Il fallimento del trattamento del sistema di prima linea è stato ≥ 1 mese prima dell'arruolamento in questo studio (firma del consenso informato) e gli eventi avversi sono controllati (NCI-CTCAE ≤ Grado Ⅰ). i) Definizione di trattamento sistemico: Gemcitabina o regime a base di platino per più di 1 ciclo. La chemioterapia adiuvante a base di gemcitabina o platino è considerata come trattamento di prima linea se si verificano recidive durante o dopo 6 mesi di chemioterapia adiuvante sequenziale alla resezione del tumore. ii) Definizione di fallimento del trattamento: la progressione della malattia si verifica durante il trattamento o nei 6 mesi successivi all'ultimo ciclo. iii) Definizione di intolleranza: tossicità ematologica di grado ≥IV; tossicità di grado ≥III di fegato, reni e pelle; tossicità di grado ≥ II di cuore, polmone e cervello.
• Il trattamento precedente non deve includere lenvatinib, anticorpi PD-1/PD-L1 o terapia a bersaglio molecolare per ≥ 14 giorni.
• Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST versione 1.1): la lesione misurabile ha un diametro lungo ≥ 10 mm o la linfoadenopatia ha un diametro corto ≥ 15 mm nella TC spirale.
• La pressione sanguigna è controllata
• Il punteggio ECOG è 0-1 entro 1 settimana prima dell'iscrizione.
• Tempo di sopravvivenza stimato ≥ 12 settimane.
• Valutazione della funzionalità epatica: grado Child-Pugh A o lieve grado B (punteggio ≤ 7). Solo uno tra albumina e bilirubina è punteggio Child-Pugh 2.
• I pazienti con epatite B e C attiva devono ricevere un trattamento antivirale adeguato. DNA dell'HBV
• Non più di 2 metastasi di organi, inclusi fegato, polmone, ossa e cervello.
• L'ematologia e la funzione degli organi sono ben basate sui seguenti risultati di laboratorio entro 14 giorni prima del trattamento di questo studio: i) Esame delle cellule del sangue intero (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni, nessun uso di G-CSF e nessun uso di droghe): Hb≥ 100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Esame biochimico (nessun ALB infuso entro 14 giorni): ALB≥30g/L, ALT, AST e ALP50mL/min. iii) Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN; o PT ≤ULN + 4s.
• Nessuna malattia autoimmune attiva che richieda terapia sistemica negli ultimi 2 anni (nota: stato attivo significa che richiedono modulatori della malattia, uso di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapie alternative, come la tiroxina, l'insulina o una terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi non sono considerate terapia sistemica.
• Le donne con fertilità accettano l'astinenza durante il periodo di trattamento e almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (evitando i rapporti eterosessuali) o utilizzando un metodo contraccettivo con un tasso annuale di fallimento contraccettivo
• I pazienti maschi accettano l'astinenza (nessun rapporto eterosessuale) o l'uso di misure contraccettive e nessuna donazione di sperma, come definito di seguito: i) Quando una partner femminile è fertile, i pazienti maschi devono astenersi dal sesso durante il trattamento e almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento, o utilizzare preservativi e altri metodi contraccettivi con tasso di fallimento contraccettivo
• Il tessuto tumorale deve essere disponibile per l'analisi dei biomarcatori prima della prima dose di trattamento. Se non disponibile, i partecipanti possono consultare lo sperimentatore per l'accordo di iscrizione.

Criteri di esclusione: i soggetti con uno o più di uno dei seguenti criteri devono essere esclusi

• I pazienti incontrano una qualsiasi delle seguenti condizioni: Adatto per chirurgia radicale; Oppure, senza valutazione della lesione dopo chirurgia radicale; Oppure, non ricevere mai alcun trattamento di prima linea.
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea entro 1 mese dalla partecipazione allo studio.
• Già noto per essere allergico o intollerante ai farmaci anticorpo monoclonale PD-1 umanizzato ricombinante (o componenti) o lenvatinib.
• Ricevuto in precedenza con lenvatinib, o qualsiasi farmaco mirato al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o al recettore del VEGF, o qualsiasi farmaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o CTLA-4, compresi gli anticorpi coinvolti negli studi clinici JS001.
• Punteggio ECOG ≥ 2 punti.
• Encefalopatia epatica.
• Il risultato istopatologico mostra cancro misto al fegato, carcinoma a cellule squamose o componente cellulare del sarcoma.
• Più di 2 metastasi di organi, tra cui fegato, polmone, ossa e cervello.
• donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima di assumere il farmaco) o donne che allattano.
• Pazienti con metastasi ossee che avevano ricevuto radioterapia palliativa nelle 4 settimane precedenti la partecipazione allo studio (area di radioterapia >5% area del midollo osseo).
• - Ricevuto qualsiasi trattamento topico entro 4 settimane prima dello studio, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, perfusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo.
• - Ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale sistemico entro 3 mesi prima della partecipazione allo studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia per infusione endovenosa e/o orale, farmaci mirati, farmaci anticorpali e medicinali tradizionali cinesi noti per avere effetti antitumorali.
• I pazienti stanno ricevendo terapie antitumorali sistemiche approvate o in fase di sviluppo, tra cui chemioterapia, bioimmunoterapia, terapia mirata o terapia di medicina tradizionale cinese con chiare indicazioni. È consentito il trattamento ricevuto 4 settimane prima della randomizzazione.
• I tumori o le metastasi epatiche occupavano più del 50% del volume epatico.
• Il tronco della vena porta (Vp4) o la cavità inferiore o l'atrio sono interessati dal trombo tumorale.
• Fistola gastrointestinale precedente o esistente di grado 3 e superiore o fistola non gastrointestinale (come la pelle).
• I fattori che influenzano l'uso di lenvatinib, come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica, l'ostruzione intestinale o altre condizioni che influenzano in modo significativo l'assunzione e l'assorbimento del farmaco.
• Qualsiasi grado >1 (CTC-AE5.0) tossicità irrisolta dovuta a precedente trattamento o operazione, ad eccezione di perdita di capelli, anemia e ipotiroidismo.
• Ascite con sintomi clinici che richiedono puntura addominale o terapia di drenaggio, o punteggio Child-Pugh > 2 punti.
• Emottisi entro 4 settimane prima del primo farmaco.
• L'intervento chirurgico è stato eseguito entro 4 settimane prima dello studio e i pazienti devono essere valutati dopo la guarigione della ferita. O intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima del primo trattamento, come semplice resezione e biopsia.
• Gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina pectoris grave / instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia e aritmie entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Tromboembolia (compreso ictus e/o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi.
• Ipertensione che non può essere controllata bene con farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
• Malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune entro due anni che può influire sulla funzione degli organi vitali o avere / può richiedere una terapia immunosoppressiva sistemica. Sono ammessi il diabete di tipo I, l'ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, le malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come la vitiligine, la psoriasi o la caduta dei capelli).
• - Soggetti che necessitano di trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg / die di prednisone o suo equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni dalla somministrazione dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica.
• Già note metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite cancerosa. I soggetti con metastasi cerebrali stabili dopo il trattamento precedente possono partecipare a condizione che nessuna evidenza radiologica di progressione duri per almeno quattro settimane prima di questo studio e che tutti i sintomi neurologici siano tornati al basale, e nessuna nuova o ampliata evidenza metastatica nel cervello e nessun uso di steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. La meningite da cancro deve essere esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Evidenza di funzionalità epatica e disfunzione renale: ittero, ascite e/o bilirubina ≥ 60 μmol/L, proteinuria (> 3,5 g/24 ore) o insufficienza renale che richiede dialisi del sangue o dialisi peritoneale.
• Persistente >2 grado (CTC-AE5.0) infezione.
• Vaccinazione di qualsiasi vaccino con virus vivo entro 4 settimane prima di questo studio.
• L'ostruzione biliare dopo l'intervento clinico non è scomparsa o necessita di trattamento anti-infettivo 14 giorni prima del primo trattamento.
• Storia di trapianto di tessuto allogenico o trapianto di organi solidi.
• Storia di tubercolosi attiva, come il Mycobacterium tuberculosis.
• Pazienti in gravidanza, allattamento o che rifiutano la contraccezione.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o tendenza al sanguinamento gastrointestinale, come varici esofagee, lesioni ulcerative attive locali, sangue occulto nelle feci ≥ (++) (la gastroscopia è necessaria quando il sangue occulto nelle feci è (+)).

Evidenza o anamnesi di grado ≥3 (CTC-AE5.0) eventi emorragici.

• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
• Storia di infezione da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C e non ricevere cure regolari.
• Gravi ferite, ulcere o fratture che non guariscono.
• Con altri tumori maligni entro 5 anni.
• Precedenti e attuali evidenze di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci e grave compromissione della funzione polmonare.
• - Ha ricevuto un trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 entro 7 giorni prima dello studio o ha ricevuto un potente induttore del CYP3A4 entro 12 giorni prima dello studio.
• Esiste l'abuso di droghe o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa influenzare lo studio, la compliance o anche la sicurezza dei pazienti.
• Il consenso informato non può essere firmato per instabilità mentale o medica.
• I pazienti partecipano contemporaneamente a un altro studio clinico.
• I pazienti non sono idonei per la partecipazione a questa ricerca dopo una valutazione completa da parte dei ricercatori.