Toripalimab plus Lenvatinib als Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs

Einschlusskriterien: Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen

• Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil und stimmen zu, die Einverständniserklärung mit guter Compliance und Nachsorge zu unterzeichnen.
• Die Probanden sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt und das Geschlecht ist nicht beschränkt.
• Bei den Probanden wurde durch Bildgebung und histologische Untersuchung fortgeschrittener Gallengangskrebs diagnostiziert, einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, Hilus-Cholangiokarzinom, Krebs des gemeinsamen Gallengangs und Gallenblasenkrebs. Fortgeschrittene Gallenwegskarzinome beziehen sich auf nicht resezierbare, rezidivierende, lokal fortgeschrittene und metastatische Läsionen, die gemäß dem 8. AJCC-Stadiensystem als Stadium IIIA oder höher definiert sind.
• Die Erkrankung ist für eine radikale Operation und/oder topische Behandlung nicht geeignet oder es kommt zu einer Krankheitsprogression nach der Operation und/oder lokalen Behandlung, einschließlich Läsionsresektion, Ablation, transkatheterarterieller Chemoembolisation (TACE), hepatischer arterieller Infusionschemotherapie (HAIC), mindestens Strahlentherapie 4 Wochen vor der Ausgangsbeurteilung. Alle akuten toxischen Wirkungen der lokalen Behandlung müssen ≤ CTCAE 5.0 Level 1 sein.
• Die Patienten sind intolerant oder versagen nach einer systemischen Erstlinienbehandlung (Gemcitabin- oder Platin-basiertes Regime) und benötigen eine palliative Behandlung. Das Therapieversagen des Erstliniensystems war ≥ 1 Monat vor Aufnahme in diese Studie (Unterzeichnung der Einverständniserklärung) und Nebenwirkungen sind kontrolliert (NCI-CTCAE ≤ Grad Ⅰ). i) Definition der systemischen Behandlung: Schema auf Gemcitabin- oder Platinbasis für mehr als 1 Zyklus. Eine adjuvante Chemotherapie auf der Basis von Gemcitabin oder Platin wird als Erstlinienbehandlung angesehen, wenn während oder nach 6 Monaten adjuvanter Chemotherapie im Anschluss an die Tumorresektion ein Rezidiv auftritt. ii) Definition von Behandlungsversagen: Krankheitsprogression tritt während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Zyklus auf. iii) Definition von Intoleranz: Hämatologische Toxizität Grad ≥IV; Leber-, Nieren- und Hauttoxizität Grad ≥ III; Toxizität Grad ≥ II für Herz, Lunge und Gehirn.
• Die vorherige Behandlung darf Lenvatinib, PD-1-/PD-L1-Antikörper oder eine zielgerichtete molekulare Therapie für ≥ 14 Tage nicht umfassen.
• Mindestens eine messbare Läsion (nach RECIST-Version 1.1): Die messbare Läsion hat einen langen Durchmesser ≥ 10 mm oder die Lymphadenopathie hat einen kurzen Durchmesser ≥ 15 mm im Spiral-CT-Scan.
• Der Blutdruck wird kontrolliert
• Der ECOG-Score beträgt 0-1 innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung.
• Geschätzte Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
• Beurteilung der Leberfunktion: Child-Pugh-Grad A oder milder Grad B (Score ≤ 7). Nur eines von Albumin und Bilirubin ist Child-Pugh-Score 2.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B und C müssen eine entsprechende antivirale Behandlung erhalten. HBV-DNA
• Nicht mehr als 2 Organe metastasieren, einschließlich Leber, Lunge, Knochen und Gehirn.
• Hämatologie und Organfunktion basieren gut auf den folgenden Laborergebnissen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung dieser Studie: i) Untersuchung von Vollblutzellen (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, keine Verwendung von G-CSF und keine Verwendung von Medikamenten): Hb≥ 100 g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biochemische Untersuchung (keine ALB-Infusion innerhalb von 14 Tagen): ALB≥30 g/l, ALT, AST und ALP50 ml/min. iii) Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; oder PT ≤ ULN + 4 s.
• Keine aktiven Autoimmunerkrankungen, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erforderten (Hinweis: aktiver Zustand bedeutet, dass Krankheitsmodulatoren, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente verwendet werden müssen). Alternative Therapien wie Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie gelten nicht als systemische Therapie.
• Fruchtbare Frauen stimmen einer Abstinenz während des Behandlungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis (Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder der Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer jährlichen Verhütungsrate zu
• Männliche Patienten stimmen der Abstinenz (kein heterosexueller Verkehr) oder der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und keiner Samenspende zu, wie unten definiert: i) Wenn eine Partnerin fruchtbar ist, müssen männliche Patienten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis auf Sex verzichten der Behandlung oder Verwendung von Kondomen und anderen Verhütungsmethoden mit kontrazeptiver Versagensrate
• Tumorgewebe muss vor der ersten Behandlungsdosis für die Biomarkeranalyse verfügbar sein. Falls nicht verfügbar, können die Teilnehmer den Prüfarzt konsultieren, um eine Einschreibungsvereinbarung zu erhalten.

Ausschlusskriterien: Probanden mit einem oder mehreren der folgenden Kriterien sollten ausgeschlossen werden

• Patienten treffen auf eine der folgenden Bedingungen zu: Geeignet für radikale Chirurgie; Oder ohne Bewertungsläsion nach radikaler Operation; Oder erhalten Sie niemals eine First-Line-Behandlung.
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat bei Teilnahme an der Studie eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben.
• Bereits bekanntermaßen allergisch oder intolerant gegenüber rekombinanten humanisierten monoklonalen PD-1-Antikörper-Medikamenten (oder Komponenten) oder Lenvatinib.
• Zuvor zusammen mit Lenvatinib oder einem gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptor gerichteten Medikament oder einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2- oder CTLA-4-Medikament erhalten, einschließlich beteiligter Antikörper in klinischen JS001-Studien.
• ECOG-Score ≥ 2 Punkte.
• Hepatische Enzephalopathie.
• Das histopathologische Ergebnis zeigt gemischten Leberkrebs, Plattenepithelkarzinom oder Sarkom-Zellkomponente.
• Mehr als 2 Organe metastasieren, einschließlich Leber, Lunge, Knochen und Gehirn.
• schwangere Frauen (positiver Schwangerschaftstest vor der Einnahme des Arzneimittels) oder stillende Frauen.
• Patienten mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienteilnahme eine palliative Strahlentherapie erhalten hatten (Strahlentherapiebereich > 5 % Knochenmarkbereich).
• Innerhalb von 4 Wochen vor der Studie eine topische Behandlung erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, TACE, Leberarterienperfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion.
• Erhalten einer systemischen Antitumorbehandlung innerhalb von 3 Monaten vor der Teilnahme an der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenös infundierte und / oder orale Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente, Antikörpermedikamente und traditionelle chinesische Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Antikrebswirkungen haben.
• Die Patienten erhalten zugelassene oder in der Entwicklung befindliche systemische Krebstherapien, darunter Chemotherapie, Bioimmuntherapie, zielgerichtete Therapie oder Therapie mit traditioneller chinesischer Medizin mit klaren Indikationen. Eine Behandlung, die 4 Wochen vor der Randomisierung erhalten wurde, ist zulässig.
• Tumore oder Lebermetastasen nahmen mehr als 50 % des Lebervolumens ein.
• Der Pfortaderstamm (Vp4) oder die untere Kavität oder das Atrium sind von einem Tumorthrombus betroffen.
• Frühere oder bestehende gastrointestinale Fisteln Grad 3 und höher oder nicht-gastrointestinale Fisteln (z. B. Haut).
• Faktoren, die die Anwendung von Lenvatinib beeinflussen, wie z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss oder andere Erkrankungen, die die Einnahme und Resorption des Arzneimittels erheblich beeinträchtigen.
• Beliebige Klasse >1 (CTC-AE5.0) ungelöste Toxizität aufgrund früherer Behandlungen oder Operationen, mit Ausnahme von Haarausfall, Anämie und Hypothyreose.
• Aszites mit klinischen Symptomen, die eine Bauchpunktion oder Drainagetherapie erfordern, oder Child-Pugh-Score > 2 Punkte.
• Hämoptyse innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation.
• Die Operation wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Studie durchgeführt und die Patienten müssen nach der Wundheilung untersucht werden. Oder kleinere Operationen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikation, wie einfache Resektion und Biopsie.
• Schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, dekompensierte Herzinsuffizienz und Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Thromboembolie (einschließlich Schlaganfall und/oder transitorischer ischämischer Attacke) innerhalb von 12 Monaten.
• Bluthochdruck, der mit Antihypertensiva nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck > 150 mmHg, diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung innerhalb von zwei Jahren, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine systemische immunsuppressive Therapie hat/erfordern kann. Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (wie Vitiligo, Psoriasis oder Haarausfall) sind erlaubt.
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der Studie eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg / Tag Prednison oder dessen Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln benötigen. In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung sind inhalative oder topische Steroide erlaubt.
• Bereits bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder krebsartige Meningitis. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen nach vorheriger Behandlung können teilnehmen, solange vor dieser Studie mindestens vier Wochen lang keine radiologischen Anzeichen einer Progression bestehen und alle neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind und keine neuen oder vergrößerten Metastasen im Gehirn vorhanden sind und keine Steroide verwendet werden für mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung. Eine Krebsmeningitis sollte unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen werden.
• Hinweise auf Leberfunktion und Nierenfunktionsstörung: Gelbsucht, Aszites und/oder Bilirubin ≥ 60 μmol/l, Proteinurie (> 3,5 g/24 Stunden) oder Nierenversagen, das eine Blut- oder Peritonealdialyse erfordert.
• Anhaltend Grad >2 (CTC-AE5.0) Infektion.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dieser Studie.
• Die Gallengangsobstruktion nach klinischer Intervention ist nicht remissiv oder erfordert eine antiinfektiöse Behandlung 14 Tage vor der ersten Medikation.
• Vorgeschichte einer allogenen Gewebetransplantation oder Transplantation solider Organe.
• Geschichte der aktiven Tuberkulose, wie Mycobacterium tuberculosis.
• Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder die Empfängnisverhütung ablehnen.
• Gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten oder Neigung zu gastrointestinalen Blutungen, wie z. B. Ösophagusvarizen, lokale aktive Ulzerationen, okkultes Blut im Stuhl ≥ (++) (Gastroskopie ist erforderlich, wenn okkultes Blut im Stuhl (+) ist).

Nachweis oder Vorgeschichte von Grad ≥3 (CTC-AE5.0) Blutungen.

• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virusinfektion und keine regelmäßige Behandlung erhalten.
• Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Frakturen.
• Bei anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren.
• Frühere und aktuelle Hinweise auf Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingte Pneumonie und schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
• Erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der Studie eine Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder erhielt innerhalb von 12 Tagen vor der Studie einen starken CYP3A4-Induktor.
• Es besteht Drogenmissbrauch oder ein medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der die Studie, die Compliance oder sogar die Sicherheit der Patienten beeinträchtigen könnte.
• Bei psychischer oder medizinischer Instabilität kann keine Einverständniserklärung unterzeichnet werden.
• Die Patienten nehmen gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil.
• Patienten sind nach umfassender Beurteilung durch die Forscher für die Teilnahme an dieser Forschung ungeeignet.