Toripalimab Plus Lenvatinib som andenlinjebehandling ved avanceret galdevejskræft

Inklusionskriterier: Emner skal opfylde alle følgende kriterier

• Forsøgspersoner melder sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen og accepterer at underskrive det informerede samtykke med god compliance og opfølgning.
• Forsøgspersoner er 18 år eller ældre, når de underskriver det informerede samtykke, og køn er ikke begrænset.
• Forsøgspersoner blev diagnosticeret med fremskreden galdevejskræft ved billeddiagnostik og histologisk undersøgelse, herunder intrahepatisk kolangiocarcinom, hilar kolangiocarcinom, almindelig galdevejskræft og galdeblærecancer. Avancerede galdevejskræft refererer til ikke-operable, tilbagevendende, lokalt fremskredne og metastatiske læsioner, som defineres som stadium IIIA eller derover i henhold til det 8. AJCC-stadiesystem.
• Sygdommen er ikke egnet til radikal kirurgi og/eller topisk behandling, eller sygdomsprogression sker efter operation og/eller lokal behandling, herunder læsionsresektion, ablation, transkateter arteriel kemoembolisering (TACE), arteriel hepatisk infusionskemoterapi (HAIC), strålebehandling mindst 4 uger før baseline-vurderingen. Alle akutte toksiske virkninger af lokal behandling skal være ≤ CTCAE 5.0 niveau 1.
• Patienter er intolerante eller svigter efter førstelinjes systemisk behandling (gemcitabin- eller platinbaseret regime) og kræver palliativ behandling. Den første-linje-systembehandlingsfejl var ≥ 1 måned før optagelse i denne undersøgelse (underskriver informeret samtykke), og bivirkninger er kontrolleret (NCI-CTCAE ≤ Grade Ⅰ). i) Definition af systemisk behandling: Gemcitabin- eller platinbaseret regime i mere end 1 cyklus. Adjuverende kemoterapi baseret på gemcitabin eller platin betragtes som førstelinjebehandling, hvis recidiv opstår under eller efter 6 måneder adjuverende kemoterapi sekventielt efter tumorresektion. ii) Definition af behandlingssvigt: Sygdomsprogression forekommer under behandlingen eller i 6 måneder efter den sidste cyklus. iii) Definition af intolerance: Grad ≥IV hæmatologisk toksicitet; grad ≥III toksicitet af lever, nyrer og hud; grad ≥ II toksicitet af hjerte, lunge og hjerne.
• Tidligere behandling må ikke omfatte lenvatinib, PD-1/PD-L1-antistoffer eller molekylær målrettet behandling i ≥ 14 dage.
• Mindst én målbar læsion (ifølge RECIST version 1.1): den målbare læsion har en lang diameter ≥ 10 mm eller lymfadenopati har en kort diameter ≥ 15 mm i spiral CT-scanning.
• Blodtrykket er kontrolleret
• ECOG-score er 0-1 inden for 1 uge før tilmelding.
• Estimeret overlevelsestid ≥ 12 uger.
• Leverfunktionsvurdering: Child-Pugh grad A eller mild grad B (score ≤ 7). Kun én af albumin og bilirubin er Child-Pugh score 2.
• Patienter med aktiv hepatitis B og C skal have relevant antiviral behandling. HBV DNA
• Ikke mere end 2 organers metastaser, inklusive lever, lunge, knogler og hjerne.
• Hæmatologi og organfunktion er godt baseret på følgende laboratorieresultater inden for 14 dage før behandlingen af ​​denne undersøgelse: i) Helblodscelleundersøgelse (ingen blodtransfusion inden for 14 dage, ingen brug af G-CSF og ingen brug af medicin): Hb≥ 100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biokemisk undersøgelse (ingen ALB infunderet inden for 14 dage): ALB≥30g/L, ALT, AST og ALP50mL/min. iii) Koagulationsfunktion: International standardiseret ratio (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; eller PT ≤ULN + 4s.
• Ingen aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk terapi inden for de seneste 2 år (bemærk: aktiv tilstand betyder, at der kræves sygdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Alternative terapier, såsom thyroxin, insulin eller en fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi, betragtes ikke som systemisk terapi.
• Kvinder med fertilitet accepterer afholdenhed i behandlingsperioden og mindst 6 måneder efter den sidste dosis (undgå heteroseksuelt samleje) eller brug af en præventionsmetode med en årlig svigtfrekvens for prævention
• Mandlige patienter accepterer afholdenhed (ingen heteroseksuelt samleje) eller brug af prævention og ingen sæddonation, som defineret nedenfor: i) Når en kvindelig partner har fertilitet, skal mandlige patienter afholde sig fra sex under behandlingen og mindst 6 måneder efter den sidste dosis af behandling, eller brug kondomer og andre præventionsmetoder med præventionsfejlrate
• Tumorvæv skal være tilgængeligt til biomarkøranalyse før den første dosis af behandlingen. Hvis det ikke er tilgængeligt, kan deltagerne konsultere investigatoren for tilmeldingsaftale.

Eksklusionskriterier: Forsøgspersoner med et eller flere end et af følgende kriterier bør udelukkes

• Patienter mødes med en af ​​følgende tilstande: Velegnet til radikal kirurgi; Eller uden en vurderingslæsion efter radikal kirurgi; Eller modtag aldrig nogen førstelinjebehandling.
• Patienter, der modtog førstelinje-kemoterapi inden for 1 måned, da de deltog i undersøgelsen.
• Allerede kendt for at være allergisk eller intolerant over for rekombinante humaniserede PD-1 monoklonale antistoflægemidler (eller komponenter) eller lenvatinib.
• Tidligere modtaget med lenvatinib eller et hvilket som helst antivaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller VEGF-receptor-målrettet lægemiddel eller ethvert anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller CTLA-4 lægemiddel, inklusive involverede antistoffer i JS001 kliniske studier.
• ECOG-score ≥ 2 point.
• Hepatisk encefalopati.
• Histopatologiske resultater viser blandet leverkræft, planocellulært karcinom eller sarkomcellekomponent.
• Mere end 2 organer metastaser, herunder lever, lunger, knogler og hjerne.
• gravide kvinder (positiv graviditetstest før du tager stoffet) eller ammende kvinder.
• Patienter med knoglemetastaser, som havde modtaget palliativ strålebehandling inden for 4 uger før deltagelse i undersøgelsen (strålebehandlingsområde >5 % knoglemarvsareal).
• Modtog enhver topisk behandling inden for 4 uger før undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, hepatisk arterieperfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion.
• Modtog enhver systemisk antitumorbehandling inden for 3 måneder før deltagelse i undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til intravenøs infunderet og/eller oral kemoterapi, målrettede lægemidler, antistoflægemidler og traditionelle kinesiske lægemidler, der vides at have anticancer-effekter.
• Patienter modtager godkendte eller udviklende systemiske kræftbehandlinger, herunder kemoterapi, bioimmunterapi, målrettet terapi eller traditionel kinesisk medicinterapi med klare indikationer. Behandling modtaget 4 uger før randomisering er tilladt.
• Tumorer eller levermetastaser optog mere end 50 % af levervolumen.
• Portal venestamme (Vp4) eller inferior hulrum eller atrium er påvirket af tumortrombe.
• Tidligere eller eksisterende grad 3 og derover gastrointestinal fistel eller ikke-gastrointestinal fistel (såsom hud).
• Faktorer påvirker brugen af ​​lenvatinib, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré, intestinal obstruktion eller andre tilstande, der signifikant påvirker lægemiddelindtagelse og absorption.
• Enhver >1 klasse (CTC-AE5.0) uløst toksicitet på grund af tidligere behandling eller operation, bortset fra hårtab, anæmi og hypothyroidisme.
• Ascites med kliniske symptomer, som kræver abdominal punktering eller drænbehandling, eller Child-Pugh score >2 point.
• Hæmoptyse inden for 4 uger før første medicinering.
• Kirurgi blev udført inden for 4 uger før forsøget, og patienterne skal evalueres efter sårheling. Eller mindre operation inden for 7 dage før første medicinering, såsom simpel resektion og biopsi.
• Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt og arytmier inden for 6 måneder før indskrivning.
• Tromboemboli (inklusive slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald) inden for 12 måneder.
• Hypertension, der ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiva (systolisk blodtryk> 150 mmHg, diastolisk blodtryk> 100 mmHg).
• Aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom inden for to år, som kan påvirke vitale organers funktion eller har/kan kræve systemisk immunsuppressiv behandling. Type I-diabetes, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (såsom vitiligo, psoriasis eller hårtab) er tilladt.
• Forsøgspersoner, der har behov for systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 30 dage efter administration af undersøgelsen. I fravær af aktiv autoimmun sygdom er inhalerede eller topiske steroider tilladt.
• Allerede kendt aktiv centralnervesystemmetastaser og/eller kræftmeningitis. Individer med stabile hjernemetastaser efter tidligere behandling kan deltage, så længe ingen røntgenologiske tegn på progression varer i mindst fire uger før dette forsøg, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline, og ingen nye eller udvidede metastatiske beviser i hjernen og ingen brug af steroider i mindst 7 dage før prøvebehandling. Cancer meningitis bør udelukkes uanset klinisk stabilitet.
• Evidens for leverfunktion og nyreinsufficiens: gulsot, ascites og/eller bilirubin ≥ 60 μmol/L, proteinuri (> 3,5 g/24 timer) eller nyresvigt, der kræver bloddialyse eller peritonealdialyse.
• Vedvarende >2 karakter (CTC-AE5.0) infektion.
• Vaccination af enhver levende virusvaccine inden for 4 uger før denne undersøgelse.
• Galdevejsobstruktion efter klinisk intervention er ikke remisset eller har brug for anti-infektionsbehandling 14 dage før første medicinering.
• Anamnese med allogen vævstransplantation eller solid organtransplantation.
• Historie om aktiv tuberkulose, såsom mycobacterium tuberculosis.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller nægter prævention.
• Gastrointestinal blødningshistorie inden for de seneste 6 måneder eller tendens til gastrointestinal blødning, såsom esophageal varicer, lokale aktive ulcerationslæsioner, fækalt okkult blod ≥ (++) (gastroskopi er påkrævet, når fækal okkult blod er (+)).

Bevis eller historie med ≥3 grad (CTC-AE5.0) blødningshændelser.

• Anamnese med human immundefektvirusinfektion.
• Anamnese med hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion og ikke modtage regelmæssig behandling.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brud.
• Med andre ondartede tumorer inden for 5 år.
• Tidligere og nuværende tegn på lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelassocieret lungebetændelse og alvorlig svækkelse af lungefunktionen.
• Modtog en potent CYP3A4-hæmmerbehandling inden for 7 dage før undersøgelsen, eller modtog en potent CYP3A4-inducer inden for 12 dage før undersøgelsen.
• Der eksisterer stofmisbrug eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, som kan påvirke undersøgelsen, overensstemmelsen eller endda patienternes sikkerhed.
• Informeret samtykke kan ikke underskrives for mental eller medicinsk ustabilitet.
• Patienter deltager i et andet klinisk studie på samme tid.
• Patienter er uegnede til at deltage i denne forskning efter en omfattende vurdering fra forskerne.