Toripalimabe mais Lenvatinibe como tratamento de segunda linha em câncer avançado do trato biliar

Critérios de inclusão: os indivíduos devem atender a todos os critérios a seguir

• Os indivíduos se voluntariam para participar do estudo e concordam em assinar o consentimento informado com boa adesão e acompanhamento.
• Os indivíduos têm 18 anos ou mais quando assinam o consentimento informado e o gênero não é limitado.
• Os indivíduos foram diagnosticados com câncer avançado do trato biliar por exame de imagem e histológico, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma hilar, câncer do ducto biliar comum e câncer da vesícula biliar. Os cânceres avançados do trato biliar referem-se a lesões irressecáveis, recorrentes, localmente avançadas e metastáticas que são definidas como estágio IIIA ou superior de acordo com o 8º sistema de estágios AJCC.
• A doença não é adequada para cirurgia radical e/ou tratamento tópico, ou a progressão da doença ocorre após cirurgia e/ou tratamento local, incluindo ressecção da lesão, ablação, quimioembolização arterial transcateter (TACE), quimioterapia por infusão arterial hepática (HAIC), radioterapia pelo menos 4 semanas antes da avaliação inicial. Todos os efeitos tóxicos agudos do tratamento local devem ser ≤ CTCAE 5.0 Nível 1.
• Os pacientes são intolerantes ou falham após o tratamento sistêmico de primeira linha (gencitabina ou regime à base de platina) e requerem tratamento paliativo. A falha do tratamento do sistema de primeira linha foi ≥ 1 mês antes da inscrição neste estudo (assinatura do consentimento informado) e os eventos adversos são controlados (NCI-CTCAE ≤ Grau Ⅰ). i) Definição de tratamento sistêmico: esquema à base de gencitabina ou platina por mais de 1 ciclo. A quimioterapia adjuvante baseada em gencitabina ou platina é considerada como tratamento de primeira linha se ocorrer recorrência durante ou após 6 meses de quimioterapia adjuvante sequencial à ressecção do tumor. ii) Definição de falha do tratamento: A progressão da doença ocorre durante o tratamento ou em 6 meses após o último ciclo. iii) Definição de intolerância: Grau ≥IV toxicidade hematológica; toxicidade de grau ≥III para fígado, rim e pele; toxicidade de grau ≥ II do coração, pulmão e cérebro.
• O tratamento anterior não deve incluir lenvatinibe, anticorpos PD-1/PD-L1 ou terapia molecular direcionada por ≥ 14 dias.
• Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST versão 1.1): a lesão mensurável tem diâmetro longo ≥ 10 mm ou linfadenopatia tem diâmetro curto ≥ 15 mm na tomografia computadorizada helicoidal.
• A pressão arterial é controlada
• A pontuação ECOG é 0-1 dentro de 1 semana antes da inscrição.
• Tempo de sobrevida estimado ≥ 12 semanas.
• Avaliação da função hepática: Grau A de Child-Pugh ou Grau B leve (pontuação ≤ 7). Apenas um de albumina e bilirrubina é escore de Child-Pugh 2.
• Pacientes com hepatite B e C ativa precisam receber tratamento antiviral relevante. ADN do VHB
• Não mais do que 2 metástases de órgãos, incluindo fígado, pulmão, osso e cérebro.
• A hematologia e a função dos órgãos estão bem baseadas nos seguintes resultados laboratoriais dentro de 14 dias antes do tratamento deste estudo: i) Exame de células sanguíneas totais (sem transfusão de sangue dentro de 14 dias, sem uso de G-CSF e sem uso de drogas): Hb≥ 100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Exame bioquímico (sem infusão de ALB em 14 dias): ALB≥30g/L, ALT, AST e ALP50mL/min. iii) Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN; ou PT ≤ULN + 4s.
• Ausência de doenças autoimunes ativas que requeiram terapia sistêmica nos últimos 2 anos (nota: estado ativo significa uso de moduladores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapias alternativas, como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides, não são consideradas terapia sistêmica.
• Mulheres com fertilidade concordam com a abstinência durante o período de tratamento e pelo menos 6 meses após a última dose (evitando relações heterossexuais) ou usando um método contraceptivo com taxa anual de falha contraceptiva
• Pacientes do sexo masculino concordam com a abstinência (sem relação heterossexual) ou uso de medidas contraceptivas e não doação de esperma, conforme definido abaixo: de tratamento, ou usar preservativos e outros métodos contraceptivos com taxa de falha contraceptiva
• O tecido tumoral deve estar disponível para análise de biomarcador antes da primeira dose do tratamento. Se não estiver disponível, os participantes podem consultar o investigador para obter o consentimento de inscrição.

Critérios de Exclusão: Indivíduos com um ou mais dos seguintes critérios devem ser excluídos

• Os pacientes atendem a qualquer uma das seguintes condições: Adequado para cirurgia radical; Ou, sem lesão de avaliação após cirurgia radical; Ou nunca receba nenhum tratamento de primeira linha.
• Pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha dentro de 1 mês quando participaram do estudo.
• Já conhecido por ser alérgico ou intolerante a drogas de anticorpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante (ou componentes) ou lenvatinib.
• Anteriormente recebido com lenvatinibe, ou qualquer fator de crescimento endotelial antivascular (VEGF) ou medicamento direcionado ao receptor de VEGF, ou qualquer medicamento anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou CTLA-4, incluindo anticorpos envolvidos em estudos clínicos JS001.
• Escore ECOG ≥ 2 pontos.
• Encefalopatia hepática.
• O resultado histopatológico mostra câncer de fígado misto, carcinoma de células escamosas ou componente de células de sarcoma.
• Metástase em mais de 2 órgãos, incluindo fígado, pulmão, osso e cérebro.
• mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes de tomar o medicamento) ou mulheres lactantes.
• Pacientes com metástases ósseas que receberam radioterapia paliativa nas 4 semanas anteriores à participação no estudo (área de radioterapia >5% da área da medula óssea).
• Recebeu qualquer tratamento tópico nas 4 semanas anteriores ao estudo, incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, perfusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol.
• Recebeu qualquer tratamento antitumoral sistêmico dentro de 3 meses antes da participação no estudo, incluindo, entre outros, quimioterapia intravenosa infundida e/ou oral, medicamentos direcionados, medicamentos de anticorpos e medicamentos tradicionais chineses conhecidos por terem efeitos anticancerígenos.
• Os pacientes estão recebendo terapias anti-câncer sistêmicas aprovadas ou em desenvolvimento, incluindo quimioterapia, bioimunoterapia, terapia direcionada ou terapia da medicina tradicional chinesa com indicações claras. Tratamento recebido 4 semanas antes da randomização ser permitida.
• Tumores ou metástases hepáticas ocupavam mais de 50% do volume hepático.
• Tronco da veia porta (Vp4) ou cavidade inferior ou átrio é afetado por trombo tumoral.
• Fístula gastrointestinal anterior ou existente de grau 3 e superior ou fístula não gastrointestinal (como a pele).
• Fatores afetam o uso de lenvatinibe, como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal ou outras condições que afetam significativamente a ingestão e a absorção do medicamento.
• Qualquer grau >1 (CTC-AE5.0) toxicidade não resolvida devido a tratamento ou operação anterior, exceto para perda de cabelo, anemia e hipotireoidismo.
• Ascite com sintomas clínicos que requerem punção abdominal ou terapia de drenagem, ou escore de Child-Pugh >2 pontos.
• Hemoptise dentro de 4 semanas antes da primeira medicação.
• A cirurgia foi realizada dentro de 4 semanas antes do estudo e os pacientes devem ser avaliados após a cicatrização da ferida. Ou pequena cirurgia até 7 dias antes da primeira medicação, como ressecção simples e biópsia.
• Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva e arritmias dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Tromboembolismo (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório) em 12 meses.
• Hipertensão que não pode ser bem controlada com medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica> 150mmHg, pressão arterial diastólica> 100mmHg).
• Doença autoimune ativa ou doença autoimune dentro de dois anos que pode afetar a função de órgãos vitais ou tem/pode exigir terapia imunossupressora sistêmica. Diabetes tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (como vitiligo, psoríase ou queda de cabelo) são permitidos.
• Indivíduos que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores em até 30 dias após a administração do estudo. Na ausência de doença autoimune ativa, esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos.
• Já conhecida metástase ativa do sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa. Indivíduos com metástases cerebrais estáveis ​​após tratamento anterior podem participar desde que nenhuma evidência radiológica de progressão dure por pelo menos quatro semanas antes deste estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base, e nenhuma evidência metastática nova ou ampliada no cérebro e sem uso de esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. A meningite por câncer deve ser excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Evidências de função hepática e disfunção renal: icterícia, ascite e/ou bilirrubina ≥ 60 μmol/L, proteinúria (> 3,5g /24 horas) ou insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
• Persistente >2 grau (CTC-AE5.0) infecção.
• Vacinação de qualquer vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas antes deste estudo.
• Obstrução biliar após intervenção clínica não remite ou necessita de tratamento anti-infeccioso 14 dias antes da primeira medicação.
• Histórico de transplante de tecido alogênico ou transplante de órgão sólido.
• História de tuberculose ativa, como Mycobacterium tuberculosis.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou recusam métodos contraceptivos.
• História de sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses ou tendência a sangramento gastrointestinal, como varizes esofágicas, lesões ulcerativas ativas locais, sangue oculto nas fezes ≥ (++) (a gastroscopia é necessária quando o sangue oculto nas fezes é (+)).

Evidência ou história de grau ≥3 (CTC-AE5.0) eventos hemorrágicos.

• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Histórico de infecção pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C e não receber tratamento regular.
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
• Com outros tumores malignos dentro de 5 anos.
• Evidências anteriores e atuais de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia associada a drogas e comprometimento grave da função pulmonar.
• Recebeu um potente tratamento com inibidor de CYP3A4 7 dias antes do estudo, ou recebeu um potente indutor de CYP3A4 12 dias antes do estudo.
• Existe abuso de drogas ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar o estudo, a adesão ou mesmo a segurança dos pacientes.
• O consentimento informado não pode ser assinado para instabilidade mental ou médica.
• Os pacientes participam de outro estudo clínico ao mesmo tempo.
• Os pacientes são inadequados para participação nesta pesquisa após avaliação abrangente pelos pesquisadores.