Toripalimab Plus Lenvatinib toisen linjan hoitona pitkälle edenneiden sappiteiden syöpien hoidossa

Osallistumiskriteerit: Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit

• Koehenkilöt osallistuvat vapaaehtoisesti tutkimukseen ja suostuvat allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen hyvällä noudattamisella ja seurannalla.
• Tutkittavat ovat vähintään 18-vuotiaita allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksen, eikä sukupuolta ole rajoitettu.
• Koehenkilöillä diagnosoitiin pitkälle edennyt sappitiesyöpä kuvantamisen ja histologisen tutkimuksen avulla, mukaan lukien intrahepaattinen kolangiokarsinooma, hilar kolangiokarsinooma, tavallinen sappitiesyöpä ja sappirakon syöpä. Pitkälle edenneet sappitiesyövät viittaavat ei-leikkauskelpoisiin, uusiutuviin, paikallisesti edenneisiin ja metastaattisiin leesioihin, jotka määritellään vaiheeksi IIIA tai sitä korkeammaksi 8. AJCC-vaiheen järjestelmän mukaan.
• Sairaus ei sovellu radikaalikirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon tai sairaus etenee leikkauksen ja/tai paikallishoidon jälkeen, mukaan lukien leesion resektio, ablaatio, transkatetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE), maksavaltimoinfuusiokemoterapia (HAIC), sädehoito vähintään 4 viikkoa ennen perusarviointia. Kaikkien paikallishoidon akuuttien toksisten vaikutusten on oltava ≤ CTCAE 5,0, taso 1.
• Potilaat eivät siedä hoitoa tai epäonnistuvat ensilinjan systeemisen hoidon (gemsitabiini- tai platinapohjainen hoito) jälkeen, ja he tarvitsevat palliatiivista hoitoa. Ensilinjan järjestelmähoidon epäonnistuminen oli ≥ 1 kuukausi ennen osallistumista tähän tutkimukseen (ilmoitetun suostumuksen allekirjoittaminen) ja haittatapahtumat ovat hallinnassa (NCI-CTCAE ≤ Grade Ⅰ). i) Systeemisen hoidon määritelmä: Gemsitabiini- tai platinapohjainen hoito-ohjelma yli 1 hoitojakson ajan. Gemsitabiiniin tai platinaan perustuvaa adjuvanttikemoterapiaa pidetään ensilinjan hoitona, jos uusiutuminen tapahtuu kasvaimen resektion jälkeisen 6 kuukauden adjuvanttikemoterapian aikana tai sen jälkeen. ii) Hoidon epäonnistumisen määritelmä: Taudin eteneminen tapahtuu hoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa viimeisen syklin jälkeen. iii) intoleranssin määritelmä: asteen ≥ IV hematologinen toksisuus; asteen ≥ III toksisuus maksalle, munuaisille ja iholle; asteen ≥ II myrkyllisyys sydämeen, keuhkoihin ja aivoihin.
• Aikaisempi hoito ei saa sisältää lenvatinibia, PD-1/PD-L1-vasta-aineita tai molekyylikohdennettua hoitoa ≥ 14 päivään.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST-version 1.1 mukaan): mitattavan leesion pitkä halkaisija on ≥ 10 mm tai lymfadenopatian halkaisija on lyhyt ≥ 15 mm spiraali-CT-skannauksessa.
• Verenpaine on hallinnassa
• ECOG-pisteet ovat 0-1 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Arvioitu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa.
• Maksan toiminnan arviointi: Child-Pugh-aste A tai lievä aste B (pisteet ≤ 7). Vain toinen albumiinista ja bilirubiinista on Child-Pugh-pistemäärä 2.
• Potilaiden, joilla on aktiivinen B- ja C-hepatiitti, on saatava asianmukainen viruslääkitys. HBV DNA
• Enintään 2 elimen etäpesäke, mukaan lukien maksa, keuhkot, luu ja aivot.
• Hematologia ja elinten toiminta perustuvat hyvin seuraaviin laboratoriotuloksiin 14 päivän aikana ennen tämän tutkimuksen hoitoa: i) Kokoverisolututkimus (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa, ei G-CSF:ää eikä lääkkeiden käyttöä): Hb≥ 100 g/l, ANC≥1,5×10*9/l, PLT≥75×10*9/L. ii) Biokemiallinen tutkimus (ei ALB:tä infusoitu 14 päivän sisällä): ALB≥30g/l, ALT, AST ja ALP50mL/min. iii) Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; tai PT ≤ULN + 4s.
• Ei aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (huom: aktiivinen tila tarkoittaa sairauden modulaattorien, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä). Vaihtoehtoisia hoitomuotoja, kuten tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa, ei pidetä systeemisenä hoitona.
• Naiset, joilla on hedelmällisyys, sitoutuvat pidättymään hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen (välttäen heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämällä ehkäisymenetelmää, jonka ehkäisy epäonnistuu vuosittain
• Miespotilaat suostuvat pidättymään (ei heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja olemaan sperman luovuttamatta, kuten alla on määritelty: i) Kun naispuolisella kumppanilla on hedelmällisyys, miespotilaiden on pidättäydyttävä seksistä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. tai käytä kondomia ja muita ehkäisymenetelmiä, joiden ehkäisy epäonnistuu
• Kasvainkudoksen on oltava saatavilla biomarkkerianalyysiä varten ennen ensimmäistä hoitoannosta. Jos sitä ei ole saatavilla, osallistujat voivat kysyä tutkijalta ilmoittautumissopimusta.

Poissulkemiskriteerit: Koehenkilöt, joilla on yksi tai useampi seuraavista kriteereistä, tulee sulkea pois

• Potilaat kohtaavat jonkin seuraavista ehdoista: Soveltuvat radikaaliin leikkaukseen; Tai ilman arviointileesiota radikaalin leikkauksen jälkeen; Tai älä koskaan saa ensilinjan hoitoa.
• Potilaat, jotka saivat ensilinjan kemoterapiaa 1 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistuessaan.
• Tiedetään jo olevan allerginen tai intoleranssi rekombinanteille humanisoiduille PD-1 monoklonaalisille vasta-ainelääkkeille (tai komponenteille) tai lenvatinibille.
• Aiemmin saatu lenvatinibin tai minkä tahansa antivaskulaarisen endoteelikasvutekijän (VEGF) tai VEGF-reseptoriin kohdistuvan lääkkeen tai minkä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2- tai CTLA-4-lääkkeen kanssa, mukaan lukien mukana olevat vasta-aineet JS001 kliinisissä tutkimuksissa.
• ECOG-pisteet ≥ 2 pistettä.
• Hepaattinen enkefalopatia.
• Histopatologiset tulokset osoittavat sekamaksasyövän, okasolukarsinooman tai sarkoomasolukomponentin.
• Yli 2 elimen etäpesäkkeitä, mukaan lukien maksa, keuhkot, luu ja aivot.
• raskaana oleville naisille (positiivinen raskaustesti ennen lääkkeen ottamista) tai imettäville naisille.
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja jotka olivat saaneet palliatiivista sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista (sädehoitoala > 5 % luuytimen pinta-alasta).
• Sai mitä tahansa paikallista hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimusta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, leikkaus, sädehoito, maksavaltimon embolisaatio, TACE, maksavaltimon perfuusio, radiotaajuinen ablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio.
• Sai mitä tahansa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, suonensisäinen infuusio ja/tai oraalinen kemoterapia, kohdennettuja lääkkeitä, vasta-ainelääkkeitä ja perinteisiä kiinalaisia ​​lääkkeitä, joilla tiedetään olevan syövän vastaisia ​​vaikutuksia.
• Potilaat saavat hyväksyttyjä tai kehitteillä olevia systeemisiä syövän vastaisia ​​hoitoja, kuten kemoterapiaa, bioimmunoterapiaa, kohdennettua hoitoa tai perinteisen kiinalaisen lääketieteen terapiaa selkein indikaatioin. Hoito, joka on saatu 4 viikkoa ennen satunnaistamista, on sallittu.
• Kasvaimet tai maksametastaasit valtasivat yli 50 % maksan tilavuudesta.
• Portaalilaskimon runko (Vp4) tai alaontelo tai eteinen kärsii kasvaintukosta.
• Aiempi tai olemassa oleva luokka 3 tai sitä korkeampi ruoansulatuskanavan fisteli tai muu kuin maha-suolikanavan fisteli (kuten iho).
• Lenvatinibin käyttöön vaikuttavat tekijät, kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suolitukos tai muut sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeiden saantiin ja imeytymiseen.
• Mikä tahansa > 1 arvosana (CTC-AE5.0) aiemmasta hoidosta tai leikkauksesta johtuva ratkaisematon myrkyllisyys, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anemiaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa.
• Askites, jolla on kliinisiä oireita ja joka vaatii vatsapunktiota tai vedenpoistohoitoa, tai Child-Pugh-pistemäärä > 2 pistettä.
• Hemoptysis 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä.
• Leikkaus tehtiin 4 viikon sisällä ennen koetta, ja potilaat on arvioitava haavan paranemisen jälkeen. Tai pieni leikkaus 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, kuten yksinkertainen resektio ja biopsia.
• Vakavat sydän- ja aivoverisuonisairaudet, mukaan lukien muun muassa akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Tromboembolia (mukaan lukien aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) 12 kuukauden sisällä.
• Hypertensio, jota ei voida hallita hyvin verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine > 150 mmHg, diastolinen verenpaine > 100 mmHg).
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus kahden vuoden sisällä, joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai joilla on/saattaa vaatia systeemistä immunosuppressiivista hoitoa. Tyypin I diabetes, vain hormonikorvaushoitoa vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (kuten vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), ovat sallittuja.
• Koehenkilöt, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (>10 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 30 päivän kuluessa tutkimuksen antamisesta. Aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja.
• Jo tunnettu aktiivinen keskushermoston etäpesäke ja/tai syöpä aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on vakaat aivoetäpesäkkeet aiemman hoidon jälkeen, voivat osallistua niin kauan kuin radiologisia todisteita etenemisestä ei ole jatkunut vähintään neljään viikkoon ennen tätä tutkimusta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle, eikä uusia tai laajentuneita etäpesäkkeitä aivoissa tai steroideja käytetä. vähintään 7 päivää ennen koehoitoa. Syöpäaivokalvontulehdus on suljettava pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Maksan toiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan näyttö: keltaisuus, askites ja/tai bilirubiini ≥ 60 μmol/L, proteinuria (> 3,5 g / 24 tuntia) tai munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii veridialyysiä tai peritoneaalidialyysia.
• Pysyvä > 2 luokka (CTC-AE5.0) infektio.
• Rokotus mitä tahansa elävää virusta sisältävää rokotetta vastaan ​​4 viikon sisällä ennen tätä tutkimusta.
• Sappien tukkeuma kliinisen toimenpiteen jälkeen ei ole poistunut tai tarvitsee infektion vastaista hoitoa 14 päivää ennen ensimmäistä lääkitystä.
• Aiempi allogeeninen kudossiirto tai kiinteä elinsiirto.
• Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi, kuten mycobacterium tuberculosis.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai kieltäytyvät ehkäisystä.
• Ruoansulatuskanavan verenvuotohistoria viimeisten 6 kuukauden aikana tai taipumus ruuansulatuskanavan verenvuotoon, kuten ruokatorven suonikohjut, paikalliset aktiiviset haavaumaleesiot, piilevä veri ulosteessa ≥ (++) (gastroskopia tarvitaan, kun ulosteessa on piilevää verta (+)).

Todisteet tai historia ≥3 asteesta (CTC-AE5.0) verenvuototapahtumat.

• Ihmisen immuunikatovirusinfektion historia.
• Aiemmin hepatiitti B- tai C-hepatiittivirusinfektio, etkä saa säännöllistä hoitoa.
• Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten kanssa 5 vuoden sisällä.
• Aiemmat ja nykyiset todisteet keuhkofibroosista, interstitiaalisesta keuhkokuumeesta, pneumokonioosista, säteilykeuhkotulehduksesta, lääkkeisiin liittyvästä keuhkokuumeesta ja vakavasta keuhkojen toiminnan heikkenemisestä.
• Sai voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin 7 päivän sisällä ennen tutkimusta tai voimakasta CYP3A4-induktoria 12 päivän sisällä ennen tutkimusta.
• On olemassa huumeiden väärinkäyttöä tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka saattaa vaikuttaa tutkimukseen, hoitomyöntyvyyteen tai jopa potilaiden turvallisuuteen.
• Tietoista suostumusta ei voida allekirjoittaa henkisen tai lääketieteellisen epävakauden vuoksi.
• Potilaat osallistuvat samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen.
• Potilaat eivät ole sopivia osallistumaan tähän tutkimukseen tutkijoiden kattavan arvioinnin jälkeen.