Toripalimab Plus Lenvatinib som andrelinjebehandling ved avansert galleveiskreft

Inkluderingskriterier: Emner må oppfylle alle følgende kriterier

• Forsøkspersonene melder seg frivillig til å delta i studien og samtykker i å signere det informerte samtykket med god etterlevelse og oppfølging.
• Forsøkspersonene er 18 år eller eldre når de signerer det informerte samtykket, og kjønn er ikke begrenset.
• Forsøkspersonene ble diagnostisert med avansert galleveiskreft ved bildediagnostikk og histologisk undersøkelse, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, hilar kolangiokarsinom, vanlig galleveiskreft og galleblærekreft. Avansert galleveiskreft refererer til uoperable, tilbakevendende, lokalt avanserte og metastatiske lesjoner som er definert som stadium IIIA eller høyere i henhold til 8. AJCC-stadiesystemet.
• Sykdommen er ikke egnet for radikal kirurgi og/eller lokal behandling, eller sykdomsprogresjon skjer etter operasjon og/eller lokal behandling, inkludert lesjonsreseksjon, ablasjon, transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE), arteriell leverinfusjonskjemoterapi (HAIC), strålebehandling minst 4 uker før grunnvurderingen. Alle akutte toksiske effekter av lokal behandling må være ≤ CTCAE 5.0 nivå 1.
• Pasienter er intolerante eller mislykkes etter førstelinjesystemisk behandling (gemcitabin- eller platinabasert regime) og krever palliativ behandling. Førstelinjebehandlingssvikten var ≥ 1 måned før registrering i denne studien (signering av informert samtykke) og bivirkninger er kontrollert (NCI-CTCAE ≤ grad Ⅰ). i) Definisjon av systemisk behandling: Gemcitabin- eller platinabasert regime i mer enn 1 syklus. Adjuvant kjemoterapi basert på gemcitabin eller platina anses som førstelinjebehandling dersom residiv oppstår under eller etter 6 måneder adjuvant kjemoterapi etter tumorreseksjon. ii) Definisjon av behandlingssvikt: Sykdomsprogresjon oppstår under behandling eller i 6 måneder etter siste syklus. iii) Definisjon av intoleranse: Grad ≥IV hematologisk toksisitet; grad ≥III toksisitet av lever, nyre og hud; grad ≥ II toksisitet av hjerte, lunge og hjerne.
• Tidligere behandling må ikke inkludere lenvatinib, PD-1 / PD-L1 antistoffer eller molekylær målrettet terapi i ≥ 14 dager.
• Minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST versjon 1.1): den målbare lesjonen har en lang diameter ≥ 10 mm eller lymfadenopati har en kort diameter ≥ 15 mm i spiral CT-skanning.
• Blodtrykket er kontrollert
• ECOG-poengsummen er 0-1 innen 1 uke før påmelding.
• Estimert overlevelsestid ≥ 12 uker.
• Leverfunksjonsvurdering: Child-Pugh grad A eller mild grad B (score ≤ 7). Bare ett av albumin og bilirubin er Child-Pugh score 2.
• Pasienter med aktiv hepatitt B og C må få relevant antiviral behandling. HBV DNA
• Ikke mer enn 2 organer metastaser, inkludert lever, lunge, bein og hjerne.
• Hematologi og organfunksjon er godt basert på følgende laboratorieresultater innen 14 dager før behandlingen av denne studien: i) Helblodcelleundersøkelse (ingen blodoverføring innen 14 dager, ingen bruk av G-CSF og ingen bruk av legemidler): Hb≥ 100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L. ii) Biokjemisk undersøkelse (ingen ALB infundert innen 14 dager): ALB≥30g/L, ALT, AST og ALP50mL/min. iii) Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt standardisert forhold (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; eller PT ≤ULN + 4s.
• Ingen aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk terapi de siste 2 årene (merk: aktiv tilstand betyr bruk av sykdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Alternative terapier, som tyroksin, insulin eller en fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi anses ikke som systemisk terapi.
• Kvinner med fertilitet godtar avholdenhet i behandlingsperioden og minst 6 måneder etter siste dose (unngå heteroseksuellt samleie) eller bruk av en prevensjonsmetode med årlig prevensjonssvikt
• Mannlige pasienter godtar avholdenhet (ingen heteroseksuelle samleie) eller bruk av prevensjonstiltak og ingen sæddonasjon, som definert nedenfor: i) Når en kvinnelig partner har fertilitet, må mannlige pasienter avstå fra sex under behandlingen og minst 6 måneder etter siste dose behandling, eller bruk kondom og andre prevensjonsmetoder med prevensjonssvikt
• Tumorvev må være tilgjengelig for biomarkøranalyse før første behandlingsdose. Hvis ikke tilgjengelig, kan deltakerne konsultere etterforskeren for avtale om registrering.

Eksklusjonskriterier: Forsøkspersoner med ett eller flere enn ett av følgende kriterier bør ekskluderes

• Pasienter møter en av følgende tilstander: Egnet for radikal kirurgi; Eller, uten en vurderingslesjon etter radikal kirurgi; Eller motta aldri noen førstelinjebehandling.
• Pasienter som fikk førstelinjekjemoterapi innen 1 måned da de deltok i studien.
• Allerede kjent for å være allergisk eller intolerant overfor rekombinante humaniserte PD-1 monoklonale antistoffer (eller komponenter) eller lenvatinib.
• Tidligere mottatt med lenvatinib, eller et hvilket som helst antivaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller VEGF-reseptormålrettet medikament, eller et hvilket som helst anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller CTLA-4 legemiddel, inkludert antistoffer involvert i JS001 kliniske studier.
• ECOG-score ≥ 2 poeng.
• Hepatisk encefalopati.
• Histopatologiske resultat viser blandet leverkreft, plateepitelkarsinom eller sarkomcellekomponent.
• Mer enn 2 organer metastaser, inkludert lever, lunge, bein og hjerne.
• gravide kvinner (positiv graviditetstest før du tar stoffet) eller ammende kvinner.
• Pasienter med benmetastaser som hadde fått palliativ strålebehandling innen 4 uker før deltagelse i studien (strålebehandlingsområde>5 % benmargsareal).
• Mottok enhver lokal behandling innen 4 uker før studien, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, leverarterieperfusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon.
• Mottok all systemisk antitumorbehandling innen 3 måneder før deltagelse i studien, inkludert men ikke begrenset til intravenøs infundert og/eller oral kjemoterapi, målrettede legemidler, antistoffmedisiner og tradisjonelle kinesiske medisiner kjent for å ha antikrefteffekter.
• Pasienter mottar godkjente eller utviklende systemiske anti-kreftbehandlinger, inkludert kjemoterapi, bioimmunoterapi, målrettet terapi eller tradisjonell kinesisk medisinterapi med klare indikasjoner. Behandling mottatt 4 uker før randomisering tillates.
• Svulster eller levermetastaser okkuperte mer enn 50 % av levervolumet.
• Portal venetrunk (Vp4) eller inferior hulrom eller atrium påvirkes av tumortrombe.
• Tidligere eller eksisterende grad 3 og høyere gastrointestinal fistel eller ikke-gastrointestinal fistel (som hud).
• Faktorer som påvirker bruk av lenvatinib, slik som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, tarmobstruksjon eller andre tilstander som i betydelig grad påvirker legemiddelinntak og absorpsjon.
• Alle >1 klasse (CTC-AE5.0) uløst toksisitet på grunn av tidligere behandling eller operasjon, bortsett fra hårtap, anemi og hypotyreose.
• Ascites med kliniske symptomer som krever abdominal punktering eller dreneringsbehandling, eller Child-Pugh score >2 poeng.
• Hemoptyse innen 4 uker før første medisinering.
• Kirurgi ble utført innen 4 uker før forsøket og pasienter må evalueres etter sårheling. Eller mindre operasjon innen 7 dager før første medisinering, som enkel reseksjon og biopsi.
• Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, kongestiv hjertesvikt og arytmier innen 6 måneder før innmelding.
• Tromboembolisme (inkludert hjerneslag og/eller forbigående iskemisk angrep) innen 12 måneder.
• Hypertensjon som ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiva (systolisk blodtrykk > 150 mmHg, diastolisk blodtrykk > 100 mmHg).
• Aktiv autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom innen to år som kan påvirke vitale organfunksjoner eller ha/kan kreve systemisk immunsuppressiv behandling. Type I diabetes, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (som vitiligo, psoriasis eller hårtap) er tillatt.
• Personer som trenger systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 30 dager etter administrering av studien. I fravær av aktiv autoimmun sykdom er inhalerte eller aktuelle steroider tillatt.
• Allerede kjent aktiv sentralnervesystemmetastaser og/eller kreftmeningitt. Pasienter med stabile hjernemetastaser etter tidligere behandling kan delta så lenge ingen røntgenologiske tegn på progresjon varer i minst fire uker før denne studien og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline, og ingen nye eller utvidede metastatiske bevis i hjernen og ingen steroidbruk i minst 7 dager før prøvebehandling. Kreft meningitt bør utelukkes uavhengig av klinisk stabilitet.
• Bevis for leverfunksjon og nedsatt nyrefunksjon: gulsott, ascites og/eller bilirubin ≥ 60 μmol/L, proteinuri (> 3,5 g/24 timer), eller nyresvikt som krever bloddialyse eller peritonealdialyse.
• Vedvarende >2 karakter (CTC-AE5.0) infeksjon.
• Vaksinasjon av levende virusvaksine innen 4 uker før denne studien.
• Biliær obstruksjon etter klinisk intervensjon er ikke remisset eller trenger anti-infeksjonsbehandling 14 dager før første medisinering.
• Anamnese med allogen vevstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• Historie med aktiv tuberkulose, som mycobacterium tuberculosis.
• Kvinnelige pasienter som er gravide, ammer eller nekter prevensjon.
• Gastrointestinal blødningshistorie de siste 6 månedene eller tendens til gastrointestinal blødning, slik som esophageal varicer, lokale aktive sårdannelser, fekalt okkult blod ≥ (++) (gastroskopi er nødvendig når fekalt okkult blod er (+)).

Bevis eller historie med ≥3 klasse (CTC-AE5.0) blødningshendelser.

• Historie med humant immunsviktvirusinfeksjon.
• Anamnese med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusinfeksjon, og får ikke regelmessig behandling.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brudd.
• Med andre ondartede svulster innen 5 år.
• Tidligere og nåværende bevis på lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentassosiert lungebetennelse og alvorlig svekkelse av lungefunksjonen.
• Mottok en potent CYP3A4-hemmerbehandling innen 7 dager før studien, eller mottok en potent CYP3A4-induktor innen 12 dager før studien.
• Det eksisterer narkotikamisbruk, eller enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan påvirke studien, etterlevelsen eller til og med sikkerheten til pasienter.
• Informert samtykke kan ikke signeres for psykisk eller medisinsk ustabilitet.
• Pasienter deltar i en annen klinisk studie samtidig.
• Pasienter er uegnet for deltakelse i denne forskningen etter omfattende vurdering av forskerne.