特瑞普利单抗加乐伐替尼作为晚期胆道癌的二线治疗

纳入标准：受试者必须满足以下所有标准

• 受试者自愿参加研究并同意签署知情同意书，依从性良好，随访良好。
• 受试者签署知情同意书时年满18周岁，性别不限。
• 受试者经影像学和组织学检查诊断为晚期胆道癌，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆总管癌和胆囊癌。 晚期胆道癌是指根据 AJCC 第 8 期系统定义为 IIIA 期或以上的不可切除、复发、局部晚期和转移性病变。
• 疾病不适合根治性手术和/或局部治疗，或手术和/或局部治疗后出现疾病进展，包括病灶切除、消融、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗至少基线评估前 4 周。 局部治疗的所有急性毒性作用必须≤ CTCAE 5.0 1 级。
• 一线全身治疗（吉西他滨或铂类方案）后患者不耐受或失败，需要姑息治疗。 入组前一线系统治疗失败≥1个月（签署知情同意书）且不良事件得到控制（NCI-CTCAE≤Ⅰ级）。 i) 全身治疗的定义：吉西他滨或基于铂的方案超过 1 个周期。 如果在肿瘤切除术后 6 个月的辅助化疗期间或之后发生复发，则基于吉西他滨或铂的辅助化疗被认为是一线治疗。 ii) 治疗失败的定义：疾病进展发生在治疗期间或最后一个周期后的 6 个月内。 iii) 不耐受的定义：≥IV 级血液学毒性； ≥Ⅲ级肝、肾、皮肤毒性； ≥Ⅱ级心、肺、脑毒性。
• 既往治疗不得包括乐伐替尼、PD-1 / PD-L1 抗体或分子靶向治疗≥ 14 天。
• 至少1个可测量病灶（根据RECIST 1.1版）：螺旋CT扫描中可测量病灶长径≥10mm或淋巴结肿大短径≥15mm。
• 血压得到控制
• 入组前1周内ECOG评分为0-1。
• 预计生存时间≥12周。
• 肝功能评估：Child-Pugh A级或轻度B级（评分≤7分）。白蛋白和胆红素中只有一项为Child-Pugh评分2级。
• 活动性乙肝和丙肝患者需要接受相关的抗病毒治疗。 乙肝病毒DNA
• 不超过2个器官转移，包括肝、肺、骨和脑。
• 根据本研究治疗前 14 天内的以下实验室结果，血液学和器官功能良好： i) 全血细胞检查（14 天内未输血，未使用 G-CSF，未使用药物）： Hb≥ 100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L。 ii）生化检查（14天内未输注ALB）：ALB≥30g/L，ALT、AST、ALP50mL/min。 iii) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×正常值上限（ULN），或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；或 PT ≤ULN + 4s。
• 近2年内无需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（注意：活动状态是指需要使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法等替代疗法不被视为全身疗法。
• 有生育能力的女性同意在治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月禁欲（避免异性性交）或使用具有年避孕失败率的避孕方法
• 男性患者同意禁欲（无异性性交）或使用避孕措施且无精子捐献，定义如下： i) 当女性伴侣有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月内禁欲治疗或使用避孕套等避孕方法避孕失败率高
• 肿瘤组织必须在第一剂治疗之前可用于生物标志物分析，如果不可用，参与者可以咨询研究者以获得注册协议。

排除标准：应排除具有以下一项或多项标准的受试者

• 符合下列条件之一者： 适合根治性手术；或者，根治性手术后没有评估病变；或者，从不接受任何一线治疗。
• 参加研究时1个月内接受过一线化疗的患者。
• 已知对重组人源化PD-1单克隆抗体药物（或成分）或乐伐替尼过敏或不耐受。
• 以前接受过乐伐替尼，或任何抗血管内皮生长因子 (VEGF) 或 VEGF 受体靶向药物，或任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 或 CTLA-4 药物，包括涉及的抗体在 JS001 临床研究中。
• ECOG评分≥2分。
• 肝性脑病。
• 组织病理学结果显示混合性肝癌、鳞状细胞癌或肉瘤细胞成分。
• 2个以上器官转移，包括肝、肺、骨和脑。
• 孕妇（服药前妊娠试验阳性）或哺乳期妇女。
• 参加研究前4周内接受过姑息性放疗的骨转移患者（放疗面积＞5%骨髓面积）。
• 研究前4周内接受过任何局部治疗，包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射。
• 参加研究前3个月内接受过任何全身抗肿瘤治疗，包括但不限于静脉输注和/或口服化疗、靶向药物、抗体药物、已知具有抗癌作用的中药。
• 患者正在接受获批或正在开发的全身抗癌治疗，包括化疗、生物免疫治疗、靶向治疗或具有明确适应症的中医治疗。 允许随机分组前 4 周接受治疗。
• 肿瘤或肝转移占肝脏体积的50%以上。
• 门静脉主干（Vp4）或下腔或心房受癌栓影响。
• 既往或现有 3 级及以上胃肠道瘘管或非胃肠道瘘管（如皮肤）。
• 影响乐伐替尼使用的因素，例如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻或其他显着影响药物摄入和吸收的情况。
• 任何 >1 级 (CTC-AE5.0) 由于先前的治疗或手术导致的未解决的毒性，脱发、贫血和甲状腺功能减退症除外。
• 有临床症状的腹水需要腹腔穿刺或引流治疗，或 Child-Pugh 评分>2 分。
• 首次用药前 4 周内出现咯血。
• 手术在试验前 4 周内进行，患者必须在伤口愈合后进行评估。 或首次用药前7天内进行小手术，如单纯切除、活检等。
• 入组前6个月内有严重心脑血管疾病，包括但不限于急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭和心律失常。
• 12 个月内发生血栓栓塞（包括中风和/或短暂性脑缺血发作）。
• 降压药不能很好控制的高血压（收缩压>150mmHg，舒张压>100mmHg）。
• 两年内患有可能影响重要器官功能或需要/可能需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病。 I型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）是允许的。
• 在研究给药后 30 天内需要用皮质类固醇（>10 毫克/天泼尼松或其等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。
• 已知的活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗后脑转移稳定的受试者可以参加，只要在本试验前至少 4 周没有进展的放射学证据并且任何神经系统症状已恢复到基线，并且没有新的或扩大的脑转移证据并且没有使用类固醇在试验治疗前至少 7 天。 无论临床稳定性如何，都应排除癌性脑膜炎。
• 肝功能和肾功能不全证据：黄疸、腹水和/或胆红素≥60μmol/L，蛋白尿（>3.5g/24小时），或肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析。
• 持久 >2 级 (CTC-AE5.0) 感染。
• 在本研究前 4 周内接种过任何活病毒疫苗。
• 临床干预后胆道梗阻未缓解或首次用药前14天需要抗感染治疗。
• 同种异体组织移植或实体器官移植史。
• 活动性结核病史，如结核分枝杆菌。
• 怀孕、哺乳或拒绝避孕的女性患者。
• 近6个月有消化道出血史或有消化道出血倾向，如食管静脉曲张、局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥（++）（大便潜血为（+）时需胃镜检查）。

≥3 级的证据或病史 (CTC-AE5.0) 出血事件。

• 人类免疫缺陷病毒感染史。
• 有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染史，且未接受正规治疗。
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
• 5年内患有其他恶性肿瘤。
• 肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎和肺功能严重受损的先前和当前证据。
• 在研究前 7 天内接受过强效 CYP3A4 抑制剂治疗，或在研究前 12 天内接受过强效 CYP3A4 诱导剂。
• 存在药物滥用，或任何可能影响研究、依从性甚至患者安全的医学、心理或社会状况。
• 精神或身体不稳定者不能签署知情同意书。
• 患者同时参加另一项临床研究。
• 经研究者综合评估，患者不适合参与本研究。