進行した血液腫瘍または固形腫瘍を有する患者におけるAZD0466の研究

包含基準:

1. -研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、書面によるインフォームドコンセントに署名し、日付を記入
2. -RECISTまたは臨床的に定義された変更によって決定される再発または難治性の治療を必要とする記録された活動性疾患。
3. 18歳以上
4. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが1以下で、ICFに署名してから2週間（週）以内に2レベルのECOG悪化がない
5. 平均余命は12週間以上
6. -疾患固有の腫瘍評価基準に従って測定可能または評価可能な疾患

7. -スクリーニング時の適切な肝/腎機能：

   • AST および ALT ≤2.5 x 正常上限 (ULN)
   • -ビリルビン≤1.5 x ULN（ビリルビンの上昇がギルバート症候群によるものであるか、非肝臓起源のものでない限り）
   • -Cockgroft-Gault法で測定または計算された、クレアチニン≤1.5 x ULNおよびクレアチニンクリアランス（CrCl）≥50 mL /分
8. -心エコー図のスクリーニングで左心室駆出率が50％以上であることにより、十分な心機能が実証されている
9. 国際正規化比率 ˂1.2 x ULN
10. -リパーゼ≤1.5 x ULNおよび血清アミラーゼ≤1.5 x ULNおよび膵炎の前歴なし
11. -患者は、アーカイブ診断サンプルまたは治療前の腫瘍生検からのホルマリン固定パラフィン包埋ブロックまたはスライドの収集に同意します
12. -治験薬のIV投与および必要に応じて入院を含む、必要なすべての治験評価および手順に参加する意思があり、治験薬の投与中の少なくとも24時間

13. 女性は適切な避妊手段を使用する必要があり、母乳育児を行うべきではなく、投与開始前に妊娠検査で陰性であるか、またはスクリーニング時に次の基準のいずれかによって妊娠の可能性がないという証拠が必要です。

    • 50 歳の女性は、外因性ホルモン治療の中止後、過去 12 か月間無月経であり、血清卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
    • -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は不可
14. 男性はバリア避妊法（コンドームなど）を積極的に使用し、試験実施中および実施後に精子提供を控えるべきです。

Arm A の包含基準 TLS のリスクが低い（用量漸増）：

1. -患者は、組織学的または細胞学的に診断が確認されているか、進行性、切除不能および/または転移性悪性腫瘍であり、次のような臨床的利益をもたらすことが知られている治療法の選択肢がない：固形腫瘍、TLS低リスク基準を満たすリンパ腫、多発性骨髄腫

2. -スクリーニング評価前の7日間以上の輸血および成長因子のサポートに関係なく、適切な血液機能。 -骨髄（BM）の関与のない固形腫瘍/リンパ腫/多発性骨髄腫：

   • 絶対好中球数≧1,000細胞/mm^3
   • ヘモグロビン≧9.0g/dL
   • 血小板数が 100,000 細胞/mm^3 以上、または 35,000 細胞/mm^3 以上で BM の関与がある

アーム B の中リスク (IR) および高リスク (HR) TLS (用量漸増) の包含基準:

1. -組織学的に確認された、再発または難治性の血液悪性腫瘍の患者で、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法の選択肢がない。 患者は IR または HR TLS として分類されなければなりません。
2. -スクリーニング評価前の7日以上の輸血および成長因子のサポートに関係なく、適切な血液機能
3. AML および CMML 患者の場合、WBC は 15,000/μL でなければなりません。 治験薬の開始と HU の使用との間に 24 時間以上ある限り、治験への参加前およびこのレベルを達成するためのランプアップ中のヒドロキシ尿素 (HU) による治療が許可されます。

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R 中/高/非常に高) および BM が関与している患者:

   • 血液学的選択基準なし
   • -患者は、最小25,000細胞/ mm ^ 3までの血小板輸血に反応し、血小板減少性出血の病歴がない必要があります

除外基準

1. -患者は非分泌性骨髄腫を患っています
2. 患者は特発性血小板減少性紫斑病を患っている
3. 以前は1年以内に血小板輸血に不応であった

4. 以下のいずれかによる治療：

   • -最初の研究治療の3週間前の最新の放射線療法
   • -ホルモン療法、免疫療法、化学療法または治験薬で治療されている 登録から21日以内または5半減期（いずれか短い方）
   • -大手術（バスキュラーアクセスの配置を除く）治験薬の開始から21日以内、または小手術は7日以内。
   • -造血コロニー刺激因子（例、フィルグラスチム、サルグラモスチム）による治療 治験薬の初回投与から7日以内、またはペグフィルグラスチムまたはダルベポエチン治験薬の初回投与から14日以内
   • -患者は、BCRP、OCT2、OAT3、OAT P1B1、OAT P1B3、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、またはCYP 2D6基質に敏感であることが知られている処方薬/非処方薬または他の製品、または中止できない可逆的な強力および中等度のCYP3A阻害剤を持っています投与1日目の前の薬物の5半減期以内に、AZD0466の最終投与の14日後まで研究全体を通して差し控えた
   • -CYP3A4の強力および中等度のメカニズムに基づく阻害剤または誘導剤の同時投与は、5半減期と投与1日目の前の薬物の12日以内に中止できず、AZD0466の最後の投与から14日後まで差し控えられます
   • 止められないアスピリンを含む抗凝固療法の併用
   • -Torsades de Pointes（薬物誘発性QTc延長による心臓不整脈）の既知のリスクを伴う投薬歴 治療開始前の半減期が5以下であり、AZD0466の最後の投与後、半減期が5回まで続く
   • -治験薬の最終投与から30日後までの治験中の弱毒生ワクチンの使用
5. NCI-CTCAEグレード（Gr）1を超える以前のがん治療によるすべての毒性は、脱毛症を除いて、登録時にGr1に戻ります。 Gr≤2の神経障害を有する患者は適格です。
6. 以前に未治療の脳転移。 脳転移に対して放射線療法または手術を受けた患者は、少なくとも 21 日前に治療が完了し、CNS 疾患の進行または軽度の神経学的症状の証拠がない場合に適格です。
7. -CNSリンパ腫、軟髄膜疾患または脊髄圧迫の存在または病歴
8. HIV、B型肝炎、またはC型肝炎を含む活動性感染症
9. -治験責任医師が判断した場合、重度または制御不能な全身性疾患の証拠（例：重度の肝障害、間質性肺疾患[両側性、びまん性、実質性肺疾患]）;現在の不安定または補償されていない呼吸器または心臓の状態;コントロールされていない高血圧; -出血性素因の病歴または活動性（血友病またはフォン・ヴィレブランド病など）;制御されていないアクティブな全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症 (適切な抗生物質/その他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善がない);または治験薬の初回投与前14日以内のIV抗感染症治療
10. 腎機能障害・腎障害の発症リスクが高い患者

11. 次のいずれかの処置を受けたか、現在または過去 6 か月間に次の状態のいずれかを経験した。

    • 冠動脈バイパス移植
    • 血管形成術
    • 血管ステント
    • 心筋梗塞
    • 狭心症
    • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス≧2）
    • 継続的な治療が必要な心室性不整脈
    • コントロールされていない心房細動を含む上室性不整脈
    • 一過性脳虚血発作またはその他の中枢神経系出血を含む出血性または血栓性脳卒中

12. 以下の心臓基準のいずれか：

    • -心筋症、心筋炎、または心不全の病歴
    • 心臓ペースメーカーの非存在下で 3 つの ECG から得られた平均安静補正 QT 間隔 (QTcF) ≥470 ミリ秒
    • -安静時心電図のリズム、伝導、または形態学における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、断続的または持続的な脚ブロック、AVブロックII-II、または臨床的に重要な洞休止）
    • 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因
13. スクリーニング時のECHO異常 LVEF ≤50%
14. -ポリエチレングリコール（PEG）、PEG化製品、またはAZD0466または他のBH3模倣薬と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴
15. 授乳中、授乳中、または妊娠検査陽性

16. -患者は、治験薬の初回投与の2年以内に別の生命を脅かす悪性腫瘍の既往歴があります。例外は次のとおりです。

    • -治癒目的で治療され、スクリーニング前に2年以上活動性疾患の証拠がなく、治療する医師によって再発のリスクが低いと感じられた悪性腫瘍
    • -適切に治療された適切に治療された黒子悪性黒色腫で、現在の疾患の証拠がない、または適切に管理された非黒色腫性皮膚がん
    • -適切に治療された上皮内癌で、現在の疾患の証拠がない
17. -プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件
18. -患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者が研究に参加すべきではないという治験責任医師またはメディカルモニターによる判断

TLSのリスクが低いアームAの除外基準（用量漸増）：

1. -以下を含む、TLSを発症しているIRまたはHRの患者：

   • LDH ˃ULNを有するT細胞、びまん性大細胞型B細胞、末梢T細胞、形質転換、およびマントル細胞（芽球様変異体）リンパ腫患者
   • 初期および進行期のバーキットリンパ腫またはリンパ芽球性リンパ腫の患者
   • ALL、CLL、リヒター症候群、AML、二次性AML、MDS、および慢性骨髄単球性白血病 (CMML)
2. -重大な腎機能障害および/または腎病変があるTLSのリスクが低い患者。 CrCl 80 mL/分以上の患者および/または腫瘍量が多い患者は、TLS IR または HR 患者として扱われる場合があります。

アーム B IR および HR TLS の除外基準 (用量漸増):

1. TLS を発症する HR で血液悪性腫瘍を有する患者は、最初の 3 つのコホートから除外されます。 これも：

   • -白血球（WBC）数が15 x 10 ^ 9 / L以上で、過去24時間にHUがない、またはWBC数が100 x 10 ^ 9 / LでLDHが2 x ULN以上のすべての患者
   • 過去48時間以内に白血球数が100 x 10^9/L以上で、HUがないAML患者
   • 急性バーキット白血病患者
2. -重大な腎機能障害、すなわちCockcroft-Gault法によって計算されたCrClも示すTLSのIR疾患を有する患者 研究者の裁量で高リスクと分類された場合