En studie av AZD0466 hos patienter med avancerade hematologiska eller solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser
2. Dokumenterad aktiv sjukdom som kräver behandling som är recidiverande eller refraktär enligt RECIST eller kliniskt definierade förändringar.
3. Ålder ≥18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1 utan 2 nivåer av ECOG-försämring inom 2 veckor (veckor) efter undertecknandet av ICF
5. Förväntad livslängd ≥12 veckor
6. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt sjukdomsspecifika tumörbedömningskriterier

7. Adekvat lever-/njurfunktion vid screening:

   • AST och ALT ≤2,5 x övre normalgräns (ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte bilirubinökningen beror på Gilberts syndrom eller är av icke-hepatiskt ursprung)
   • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN och kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min, mätt eller beräknat med Cockgroft-Gault-metoden
8. Adekvat hjärtfunktion demonstreras av vänsterkammars ejektionsfraktion ˃50 % på screeningekokardiogram
9. Internationellt normaliserat förhållande ˂1,2 x ULN
10. Lipas ≤1,5 ​​x ULN och serumamylas ≤1,5 ​​x ULN och ingen tidigare historia av pankreatit
11. Patienten samtycker till insamling av formalinfixerade paraffininbäddade block eller objektglas från arkivdiagnostiska prover eller en tumörbiopsi före behandling
12. Villig och kapabel att delta i alla erforderliga studieutvärderingar och procedurer, inklusive att få IV-administrering av studieläkemedlet och inläggning på sjukhus, vid behov, i minst 24 timmar under administrering av studieläkemedlet

13. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och bör ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas, eller måste ha bevis för icke-fertil förmåga enligt något av följande kriterier vid screening:

    • Kvinnor ˂ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, och har follikelstimulerande hormon- och luteiniserande hormonnivåer i serum i postmenopausala intervallet för institutionen.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
14. Män bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) och avstå från spermiedonation under och efter rättegångens genomförande

Inklusionskriterier för arm En låg risk för TLS (dosupptrappning):

1. Patienten har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos eller en avancerad, icke-opererbar och/eller metastaserande malignitet för vilken det inte finns några tillgängliga behandlingsalternativ som är kända för att ge kliniska fördelar enligt följande: Solid tumör, Lymfom som uppfyller TLS lågriskkriterier, Multipelt myelom

2. Adekvat hematologisk funktion oberoende av transfusion och tillväxtfaktorstöd i ≥7 dagar före screeningbedömning. Solida tumörer/lymfom/multipelt myelom utan benmärgspåverkan:

   • Absolut neutrofilantal ≥1 000 celler/mm^3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Trombocytantal ≥100 000 celler/mm^3, eller ≥35 000 celler/mm^3 med BM-inblandning

Inklusionskriterier för arm B mellanliggande risk (IR) och hög risk (HR) TLS (dosupptrappning):

1. Patienter med histologiskt bekräftad, recidiverande eller refraktär hematologisk malignitet för vilka det inte finns några tillgängliga behandlingsalternativ som är kända för att ge klinisk nytta. Patienter måste klassificeras som IR eller HR TLS.
2. Adekvat hematologisk funktion oberoende av transfusion och tillväxtfaktorstöd i ≥7 dagar före screeningbedömning
3. För AML- och CMML-patienter måste WBC vara ˂15 000/µL. Behandling med hydroxiurea (HU) före studiestart och under upptrappning för att uppnå denna nivå är tillåten, så länge det går ˃24 timmar mellan studieläkemedlets start och användning av HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R mellan/hög/mycket hög) och patienter med BM-inblandning:

   • Inga hematologiska inklusionskriterier
   • Patienten ska svara på blodplättstransfusioner till minst 25 000 celler/mm^3 och inte ha någon historia av trombocytopenisk blödning

Exklusions kriterier

1. Patienten har icke-sekretoriskt myelom
2. Patienten har idiopatisk trombocytopenisk purpura
3. Tidigare refraktär mot blodplättstransfusion inom 1 år

4. Behandling med något av följande:

   • Senaste strålbehandlingen ˂ 3 veckor före första studiebehandlingen
   • Behandlas med hormonbehandling, immunterapi, kemoterapi eller prövningsläkemedel inom ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från inskrivning
   • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) ≤21 dagar från början av studieläkemedlet eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar.
   • Behandling med hematopoetiska kolonistimulerande faktorer (t.ex. filgrastim, sargramostim) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet, eller pegfilgrastim eller darbepoetin inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
   • Patienten har receptbelagda/receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP 2D6 substrat, eller reversibla starka och måttliga CYP3A-hämmare, som inte kan disontinueras. inom 5 halveringstider av läkemedlet före dag 1 av doseringen och hölls under hela studien till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466
   • Samtidig administrering av CYP3A4 starka och måttliga mekanismbaserade hämmare eller inducerare som inte kan avbrytas inom 5 halveringstider plus 12 dagar efter läkemedlet före dag 1 av doseringen och hålls tillbaka till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466
   • Samtidig antikoagulationsbehandling inklusive aspirin som inte kan stoppas
   • Mediciner i anamnesen med känd risk för Torsades de Pointes (hjärtarytmi på grund av läkemedelsinducerad QTc-förlängning) ≤5 halveringstider före behandlingsstart och fortsätter till 5 halveringstider efter den sista dosen av AZD0466
   • Användning av levande försvagade vacciner under studien till och med 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
5. All toxicitet från tidigare cancerbehandling större än NCI-CTCAE Grad (Gr) 1 kommer att ha återgått till Gr1 vid tidpunkten för inskrivningen med undantag för alopeci. Patienter med Gr≤2 neuropati är berättigade.
6. Tidigare obehandlade hjärnmetastaser. Patienter som har genomgått strålning eller kirurgi för hjärnmetastaser är berättigade om behandlingen avslutades minst 21 dagar tidigare och det inte finns några tecken på CNS-sjukdomsprogression eller milda neurologiska symtom.
7. Närvaro eller historia av CNS-lymfom, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression
8. Aktiv infektion inklusive HIV, Hepatit B eller Hepatit C
9. Enligt bedömningen av utredaren, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]); nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd; okontrollerad hypertoni; historia av, eller aktiva, blödande diateser (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom); okontrollerad aktiv systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion (uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika/annan behandling); eller IV antiinfektionsbehandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
10. Patienter som har hög risk att utveckla njursvikt/njurpåverkan

11. Genomgått något av följande ingrepp eller upplevt något av följande tillstånd för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

    • Kransartär bypass-transplantat
    • Angioplastik
    • Vaskulär stent
    • Hjärtinfarkt
    • Angina pectoris
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥2)
    • Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
    • Supraventrikulära arytmier, inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade
    • Hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller andra CNS-blödningar

12. Något av följande hjärtkriterier:

    • Historik av kardiomyopati, myokardit eller hjärtsvikt
    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) ≥470 msek erhållet från 3 EKG i frånvaro av en pacemaker
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, intermittent eller ihållande grenblock, AV-block II-II eller kliniskt signifikant sinuspaus)
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år
13. Onormalt EKHO vid screening LVEF ≤50 %
14. Historik med överkänslighet mot polyetylenglykol (PEG), PEGylerade produkter eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD0466 eller andra BH3-härmare
15. Amning, amning eller positivt graviditetstest

16. Patienten har tidigare haft en annan livshotande malignitet ≤2 år före första dosen av studieläkemedlet med undantag av:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 2 år före screening och upplevs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren
    • Adekvat behandlat lentigo malignt melanom utan aktuella tecken på sjukdom eller adekvat kontrollerad icke-melanomatös hudcancer
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan aktuella tecken på sjukdom
17. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet
18. Utredarens eller medicinska övervakarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav

Uteslutningskriterier för arm A låg risk för TLS (dosupptrappning):

1. Patienter vid IR eller HR som utvecklar TLS, inklusive:

   • T-cell, diffus stor B-cell, perifer T-cell, transformerad och mantelcell (blastoidvarianter) lymfompatienter med LDH ˃ULN
   • Tidigt och framskridet stadium Burkitt lymfom eller lymfoblastiskt lymfom patienter
   • ALL, KLL, Richters syndrom, AML, AML sekundär, MDS och kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)
2. Patienter med låg risk för TLS som har signifikant nedsatt njurfunktion och/eller njurpåverkan. Patienter med CrCl ˂80 mL/min och/eller som har högre tumörbörda kan hanteras som TLS IR- eller HR-patienter.

Uteslutningskriterier för Arm B IR och HR TLS (dosupptrappning):

1. Patienter med hematologiska maligniteter vid HR för att utveckla TLS exkluderas från de tre första kohorterna. Detta inkluderar:

   • ALLA patienter med antal vita blodkroppar (WBC) ≥15 x 10^9/L utan HU under de senaste 24 timmarna eller med WBC-antal ˂100 x 10^9/L åtföljda av LDH ≥2 x ULN
   • AML-patienter med WBC-antal ≥100 x 10^9/L utan HU under de senaste 48 timmarna
   • Patienter med akut Burkitt leukemi
2. Patienter med IR-sjukdom för TLS som också uppvisar signifikant njurdysfunktion, dvs CrCl beräknat med Cockcroft-Gault-metoden, om de klassificeras som högrisk enligt utredarens bedömning.