Uno studio su AZD0466 in pazienti con tumori ematologici o solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio
2. Malattia attiva documentata che richiede un trattamento recidivante o refrattario come determinato da RECIST o modifiche clinicamente definite.
3. Età ≥18 anni
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 senza 2 livelli di deterioramento ECOG entro 2 settimane (settimane) dalla firma dell'ICF
5. Aspettativa di vita ≥12 settimane
6. Malattia misurabile o valutabile in base a criteri di valutazione del tumore specifici della malattia

7. Adeguata funzionalità epatica/renale allo screening:

   • AST e ALT ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o sia di origine non epatica)
   • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN e clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min, misurata o calcolata con il metodo Cockgroft-Gault
8. Funzione cardiaca adeguata dimostrata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra ˃50% sull'ecocardiogramma di screening
9. Rapporto normalizzato internazionale ˂1,2 x ULN
10. Lipasi ≤1,5 ​​x ULN e amilasi sierica ≤1,5 ​​x ULN e nessuna storia precedente di pancreatite
11. Il paziente acconsente alla raccolta di blocchi o vetrini inclusi in paraffina fissati in formalina da campioni diagnostici d'archivio o da una biopsia tumorale pre-trattamento
12. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste, inclusa la somministrazione endovenosa del farmaco in studio e il ricovero in ospedale, quando richiesto, per almeno 24 ore durante la somministrazione del farmaco in studio

13. Le donne devono usare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione, o devono avere evidenza di potenziale non fertile in base a uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Le donne di età pari o inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nell'intervallo postmenopausale per l'istituto
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
14. Gli uomini dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera (cioè i preservativi) e ad astenersi dalla donazione di sperma durante e dopo lo svolgimento della sperimentazione

Criteri di inclusione per il braccio A a basso rischio di TLS (aumento della dose):

1. Il paziente ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente o un tumore maligno avanzato, non resecabile e/o metastatico per il quale non sono disponibili opzioni terapeutiche note per fornire benefici clinici come segue: tumore solido, linfoma che soddisfa i criteri di basso rischio TLS, mieloma multiplo

2. Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per ≥7 giorni prima della valutazione dello screening. Tumori solidi/linfomi/mieloma multiplo senza coinvolgimento del midollo osseo (BM):

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000 cellule/mm^3
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm^3 o ≥35.000 cellule/mm^3 con coinvolgimento del midollo osseo

Criteri di inclusione per TLS (dose escalation) del braccio B a rischio intermedio (IR) e ad alto rischio (HR):

1. Pazienti con neoplasie ematologiche confermate istologicamente, recidivanti o refrattarie per le quali non sono disponibili opzioni terapeutiche note per fornire benefici clinici. I pazienti devono essere classificati come IR o HR TLS.
2. Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per ≥7 giorni prima della valutazione dello screening
3. Per i pazienti con LMA e CMML, i globuli bianchi devono essere ˂15.000/µL. Il trattamento con idrossiurea (HU) prima dell'ingresso nello studio e durante l'accelerazione per raggiungere questo livello è consentito, a condizione che trascorrano ˃24 ore tra l'inizio del farmaco in studio e l'uso di HU.

4. LLA/AML/MDS (IPSS-R intermedio/alto/molto alto) e pazienti con interessamento del midollo osseo:

   • Nessun criterio di inclusione ematologico
   • Il paziente deve rispondere alle trasfusioni di piastrine per un minimo di 25.000 cellule/mm^3 e non avere una storia di sanguinamento trombocitopenico

Criteri di esclusione

1. Il paziente ha un mieloma non secretorio
2. Il paziente ha porpora trombocitopenica idiopatica
3. Precedentemente refrattario alla trasfusione di piastrine entro 1 anno

4. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Radioterapia più recente ˂ 3 settimane prima del primo trattamento in studio
   • Trattati con terapia ormonale, immunoterapia, chemioterapia o farmaci sperimentali entro ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'arruolamento
   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤21 giorni dall'inizio del farmaco in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni.
   • Trattamento con fattori stimolanti le colonie ematopoietiche (ad esempio, filgrastim, sargramostim) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, o pegfilgrastim o darbepoetina entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
   • Il paziente ha farmaci su prescrizione/non soggetti a prescrizione o altri prodotti noti per essere substrati BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP 2D6 o inibitori reversibili forti e moderati del CYP3A, che non possono essere interrotti entro 5 emivite del farmaco prima del Giorno 1 di somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466
   • Co-somministrazione di inibitori o induttori potenti e moderati basati sul meccanismo del CYP3A4 che non possono essere interrotti entro 5 emivite più 12 giorni di assunzione del farmaco prima del giorno 1 di somministrazione e sospesi fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466
   • Terapia anticoagulante concomitante inclusa l'aspirina che non può essere interrotta
   • Storia di farmaci con rischio noto di Torsades de Pointes (aritmia cardiaca dovuta al prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci) ≤5 emivite prima dell'inizio del trattamento e che continuano fino a 5 emivite dopo l'ultima dose di AZD0466
   • L'uso di vaccini vivi attenuati durante lo studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
5. Tutte le tossicità da precedente terapia antitumorale superiori al grado NCI-CTCAE (Gr) 1 saranno tornate a Gr1 al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia. I pazienti con neuropatia Gr≤2 sono eleggibili.
6. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 21 giorni prima e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del SNC o sintomi neurologici lievi.
7. Presenza o anamnesi di linfoma del sistema nervoso centrale, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale
8. Infezione attiva tra cui HIV, epatite B o epatite C
9. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]); condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate; ipertensione incontrollata; storia di, o diatesi emorragiche attive (ad esempio, emofilia o malattia di von Willebrand); infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo sistemica attiva incontrollata (che mostra segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati/altro trattamento); o trattamento anti-infettivo endovenoso entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
10. Pazienti ad alto rischio di sviluppare disfunzione renale/interessamento renale

11. Ha subito una delle seguenti procedure o ha sperimentato una delle seguenti condizioni attualmente o nei 6 mesi precedenti:

    • Innesto di bypass coronarico
    • Angioplastica
    • Stent vascolare
    • Infarto miocardico
    • Angina pectoris
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥2)
    • Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
    • Aritmie sopraventricolari, inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate
    • Ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del SNC

12. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Storia di cardiomiopatia, miocardite o insufficienza cardiaca
    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) ≥470 msec ottenuto da 3 ECG in assenza di pacemaker cardiaco
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco di branca intermittente o persistente, blocco AV II-II o pausa sinusale clinicamente significativa)
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
13. ECHO anormale allo screening LVEF ≤50%
14. Anamnesi di ipersensibilità al polietilenglicole (PEG), ai prodotti PEGilati o ai farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD0466 o altri mimetici BH3
15. Allattamento, allattamento al seno o test di gravidanza positivo

16. Il paziente ha una storia precedente di un altro tumore maligno potenzialmente letale ≤2 anni prima della prima dose del farmaco in studio ad eccezione di:

    • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente per più di 2 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
    • Melanoma maligno lentigo adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia o carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente controllato
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia
17. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo
18. Giudizio dello sperimentatore o del monitor medico secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio

Criteri di esclusione per il braccio A a basso rischio di TLS (aumento della dose):

1. Pazienti a IR o HR che sviluppano TLS, tra cui:

   • Pazienti con linfoma a cellule T, a grandi cellule B diffuse, a cellule T periferiche, trasformate e a cellule del mantello (varianti blastoidi) con LDH ˃ULN
   • Pazienti con linfoma di Burkitt in stadio precoce e avanzato o linfoma linfoblastico
   • LLA, LLC, sindrome di Richter, AML, AML secondaria, MDS e leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
2. Pazienti a basso rischio di TLS con disfunzione renale significativa e/o coinvolgimento renale. I pazienti con CrCl ˂80 mL/min e/o che hanno un carico tumorale più elevato possono essere trattati come pazienti TLS IR o HR.

Criteri di esclusione per Arm B IR e HR TLS (aumento della dose):

1. I pazienti con neoplasie ematologiche a HR di sviluppo di TLS sono esclusi dalle prime tre coorti. Ciò comprende:

   • Pazienti con LLA con conta leucocitaria (WBC) ≥15 x 10^9/L senza HU nelle ultime 24 ore o con conta leucocitaria ˂100 x 10^9/L accompagnata da LDH ≥2 x ULN
   • Pazienti con LMA con conta leucocitaria ≥100 x 10^9/L senza HU nelle ultime 48 ore
   • Pazienti con leucemia acuta di Burkitt
2. Pazienti con malattia IR per TLS che presenta anche una disfunzione renale significativa, cioè CrCl calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault, se classificati a discrezione dello sperimentatore come ad alto rischio