진행성 혈액 종양 또는 고형 종양 환자에서 AZD0466에 대한 연구

포함 기준:

1. 연구 특정 절차, 샘플링 및 분석에 앞서 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서
2. RECIST 또는 임상적으로 정의된 변화에 의해 결정된 재발성 또는 불응성 치료를 필요로 하는 문서화된 활동성 질병.
3. 18세 이상
4. ICF 서명 후 2주(wks) 이내에 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 ≤1, ECOG 악화가 2단계 없음
5. 기대 수명 ≥12주
6. 질병 특이적 종양 평가 기준에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질병

7. 스크리닝 시 적절한 간/신장 기능:

   • AST 및 ALT ≤2.5 x 정상 상한(ULN)
   • 빌리루빈 ≤1.5 x ULN(빌리루빈 상승이 길버트 증후군으로 인한 것이거나 비간 기원이 아닌 경우)
   • 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 및 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥50mL/분, Cockgroft-Gault 방법으로 측정 또는 계산
8. 스크리닝 심초음파에서 좌심실 박출률 ≥50%로 입증된 적절한 심장 기능
9. 국제 표준화 비율 ˂1.2 x ULN
10. 리파아제 ≤1.5 x ULN 및 혈청 아밀라아제 ≤1.5 x ULN 및 이전 췌장염 병력 없음
11. 환자는 기록 진단 샘플 또는 전처리 종양 생검에서 포르말린 고정 파라핀 내장 블록 또는 슬라이드 수집에 동의합니다.
12. 연구 약물을 투여하는 동안 최소 24시간 동안 필요한 경우 연구 약물의 IV 투여 및 병원 입원을 포함하여 모든 필수 연구 평가 및 절차에 기꺼이 참여할 수 있고 참여할 수 있습니다.

13. 여성은 적절한 피임법을 사용해야 하고, 모유 수유를 해서는 안 되며, 투여 시작 전에 임신 검사 결과가 음성이어야 하거나, 스크리닝 시 다음 기준 중 하나에 따라 가임 가능성이 있다는 증거가 있어야 합니다.

    • 50세 이상 여성은 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 지난 12개월 동안 무월경이었고 혈청 난포 자극 호르몬 및 황체 형성 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다.
    • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰은 제외)
14. 남성은 장벽 피임법(즉, 콘돔)을 기꺼이 사용하고 임상시험 수행 중 및 수행 후에 정자 기증을 삼가야 합니다.

팔에 대한 포함 기준 낮은 TLS 위험(용량 증량):

1. 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 진단이 확인되었거나 다음과 같은 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 치료 옵션이 없는 진행성, 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 종양이 있습니다. 고형 종양, TLS 저위험 기준을 충족하는 림프종, 다발성 골수종

2. 선별 평가 전 ≥7일 동안 수혈 및 성장 인자 지원과 무관한 적절한 혈액학적 기능. 골수(BM) 침범이 없는 고형 종양/림프종/다발성 골수종:

   • 절대 호중구 수 ≥1,000 세포/mm^3
   • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
   • 혈소판 수 ≥100,000 cells/mm^3, 또는 BM 침범 시 ≥35,000 cells/mm^3

B군 중간 위험(IR) 및 고위험(HR) TLS(용량 증량)에 대한 포함 기준:

1. 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 치료 옵션이 없는 조직학적으로 확인, 재발 또는 불응성 혈액 악성 종양이 있는 환자. 환자는 IR 또는 HR TLS로 분류되어야 합니다.
2. 선별 평가 전 ≥7일 동안 수혈 및 성장 인자 지원과 독립적인 적절한 혈액학적 기능
3. AML 및 CMML 환자의 경우 WBC는 15,000/µL 이상이어야 합니다. 연구 시작 전과 이 수준을 달성하기 위한 증가 동안 수산화요소(HU)로 치료하는 것은 연구 약물 시작과 HU 사용 사이에 ˃24시간이 있는 한 허용됩니다.

4. ALL/AML/MDS(IPSS-R 중간/높음/매우 높음) 및 골수 관련 환자:

   • 혈액학적 포함 기준 없음
   • 환자는 최소 25,000 세포/mm^3의 혈소판 수혈에 반응해야 하며 혈소판 감소성 출혈 병력이 없어야 합니다.

제외 기준

1. 비분비성 골수종 환자
2. 환자는 특발성 혈소판감소성 자반병이 있습니다.
3. 이전에 1년 이내에 혈소판 수혈에 불응

4. 다음 중 하나로 치료:

   • 가장 최근의 방사선 요법 ˂ 첫 번째 연구 치료 전 3주
   • 등록일로부터 ≤21일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 내에 호르몬 요법, 면역 요법, 화학 요법 또는 시험용 약물로 치료를 받음
   • 대수술(혈관 접근 배치 제외) 연구 약물 시작일로부터 ≤21일 또는 경미한 수술 절차 ≤7일.
   • 연구 약물의 첫 번째 투여 후 7일 이내에 조혈 콜로니 자극 인자(예: 필그라스팀, 사르그라모스팀) 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 페그필그라스팀 또는 다베포에틴을 사용한 치료
   • 환자는 BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP 2D6 기질 또는 중단할 수 없는 가역적 강하고 중간 정도의 CYP3A 억제제로 알려진 처방/비처방 약물 또는 기타 제품을 가지고 있습니다. 투여 1일 전에 약물의 5 반감기 이내 및 AZD0466의 마지막 투여 후 14일까지 연구 내내 보류
   • 5 반감기 + 투약 1일 전 약물의 12일 이내에 중단할 수 없고 AZD0466의 마지막 투여 후 14일까지 보류되는 CYP3A4 강력 및 중등도 기전 기반 억제제 또는 유도제의 병용 투여
   • 중단할 수 없는 아스피린을 포함한 동시 항응고 요법
   • Torsades de Pointes(약물로 인한 QTc 연장으로 인한 심장 부정맥) 위험이 알려진 약물의 병력이 치료 시작 전 ≤5 반감기와 AZD0466의 마지막 투여 후 5 반감기까지 지속됨
   • 연구 기간 동안 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 약독화 생백신의 사용
5. 탈모증을 제외하고 NCI-CTCAE 등급(Gr) 1보다 큰 이전 암 치료로 인한 모든 독성은 등록 시점에 Gr1으로 되돌아갑니다. Gr≤2 신경병증이 있는 환자는 자격이 있습니다.
6. 이전에 치료받지 않은 뇌 전이. 뇌 전이에 대한 방사선 또는 수술을 받은 환자는 치료가 최소 21일 이전에 완료되고 CNS 질병 진행 또는 가벼운 신경학적 증상의 증거가 없는 경우 자격이 있습니다.
7. CNS 림프종, 연수막 질환 또는 척수 압박의 존재 또는 병력
8. HIV, B형 간염 또는 C형 간염을 포함한 활동성 감염
9. 조사자가 판단한 바와 같이, 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환의 임의의 증거(예: 중증 간 장애, 간질성 폐 질환[양측성, 미만성, 실질 폐 질환]); 현재 불안정하거나 보상되지 않은 호흡기 또는 심장 상태; 조절되지 않는 고혈압; 활동성 출혈 체질(예: 혈우병 또는 폰빌레브란트병)의 병력 또는 활동성; 통제되지 않는 활성 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염(적절한 항생제/기타 치료에도 불구하고 감염과 관련하여 개선되지 않는 진행 중인 징후/증상을 나타냄); 또는 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 IV 항감염 치료
10. 신장 기능 장애/신장 침범이 발생할 위험이 높은 환자

11. 현재 또는 지난 6개월 동안 다음 절차 중 하나를 수행했거나 다음 조건 중 하나를 경험했습니다.

    • 관상동맥우회술
    • 혈관 성형술
    • 혈관 스텐트
    • 심근 경색증
    • 협심증
    • 울혈성 심부전(New York Heart Association Class ≥2)
    • 지속적인 치료가 필요한 심실성 부정맥
    • 조절되지 않는 심방세동을 포함한 심실상성 부정맥
    • 일과성 허혈성 발작 또는 기타 CNS 출혈을 포함한 출혈성 또는 혈전성 뇌졸중

12. 다음 심장 기준 중 하나:

    • 심근병증, 심근염 또는 심부전의 병력
    • 심박 조율기가 없는 경우 3개의 ECG에서 얻은 평균 휴식 교정 QT 간격(QTcF) ≥470msec
    • 휴식 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전한 좌각 차단, 3도 심장 차단, 간헐적 또는 지속성 각 차단, 방실 차단 II-II 또는 임상적으로 유의한 동 정지)
    • 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군 또는 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사와 같은 부정맥 사건의 위험 또는 QT 연장의 위험을 증가시키는 모든 요인
13. 스크리닝 LVEF ≤50%에서 비정상적인 ECHO
14. 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG화 제품 또는 AZD0466 또는 기타 BH3 유사체와 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물에 대한 과민증 병력
15. 수유, 모유 수유 또는 긍정적인 임신 테스트

16. 환자는 다음을 제외하고 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤2년 전에 또 다른 생명을 위협하는 악성 종양의 이전 병력이 있습니다.

    • 치료 목적으로 치료되고 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없고 치료 의사가 재발 위험이 낮다고 느끼는 악성 종양
    • 현재 질병의 증거가 없거나 적절하게 조절된 비흑색종성 피부암이 없는 적절하게 치료된 흑색점 악성 흑색종
    • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 상피내암종
17. 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회적 또는 지리적 조건
18. 환자가 연구 절차, 제한 및 요구 사항을 준수할 가능성이 없는 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 조사자 또는 의료 모니터의 판단

Arm TLS의 낮은 위험(용량 증량)에 대한 제외 기준:

1. IR 또는 HR에서 TLS를 개발하는 환자:

   • LDH ˃ULN이 있는 T 세포, 미만성 거대 B 세포, 말초 T 세포, 형질전환 및 맨틀 세포(블라스토이드 변종) 림프종 환자
   • 초기 및 진행 단계의 버킷 림프종 또는 림프구성 림프종 환자
   • ALL, CLL, 리히터 증후군, AML, AML 이차성, MDS 및 만성 골수단구성 백혈병(CMML)
2. 심각한 신장 기능 장애 및/또는 신장 침범이 있는 TLS 위험이 낮은 환자. CrCl ≥80 mL/min 및/또는 종양 부하가 더 높은 환자는 TLS IR 또는 HR 환자로 취급될 수 있습니다.

Arm B IR 및 HR TLS에 대한 제외 기준(용량 증량):

1. HR에서 TLS가 발생하는 혈액 악성 종양이 있는 환자는 처음 3개의 코호트에서 제외됩니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

   • 백혈구(WBC) 수치가 ≥15 x 10^9/L이고 지난 24시간 동안 HU가 없거나 WBC 수치가 100 x 10^9/L 이상이고 LDH가 동반된 모든 환자 ≥2 x ULN
   • 지난 48시간 동안 HU가 없는 WBC 수가 ≥100 x 10^9/L인 AML 환자
   • 급성 버킷 백혈병 환자
2. 시험자의 재량에 따라 고위험으로 분류된 경우, 상당한 신장 기능 장애, 즉 Cockcroft-Gault 방법으로 계산한 CrCl을 나타내는 TLS에 대한 IR 질환이 있는 환자