Studie AZD0466 u pacientů s pokročilými hematologickými nebo solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli specifickými postupy studie, odběrem vzorků a analýzami
2. Zdokumentované aktivní onemocnění vyžadující léčbu, která je relabující nebo refrakterní podle RECIST nebo klinicky definovaných změn.
3. Věk ≥ 18 let
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 bez 2 úrovní zhoršení ECOG do 2 týdnů (týdnů) od podpisu ICF
5. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů
6. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení nádoru specifických pro onemocnění

7. Přiměřená funkce jater/ledvin při screeningu:

   • AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN a clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min, měřeno nebo vypočteno metodou Cockgroft-Gault
8. Adekvátní srdeční funkce prokázaná ejekční frakcí levé komory ˃50 % na screeningovém echokardiogramu
9. Mezinárodní normalizovaný poměr ˂1,2 x ULN
10. Lipáza ≤ 1,5 x ULN a sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN a bez předchozí anamnézy pankreatitidy
11. Pacient souhlasí s odběrem formalínem fixovaného parafínu zalitého bloku nebo sklíček z archivních diagnostických vzorků nebo biopsie nádoru před léčbou
12. Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie, včetně iv podání studovaného léku a přijetí do nemocnice, je-li to požadováno, po dobu alespoň 24 hodin během podávání studovaného léku

13. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a měly by mít negativní těhotenský test před zahájením léčby nebo musí mít při screeningu důkaz, že nemohou otěhotnět podle jednoho z následujících kritérií:

    • Ženy ve věku ˂ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
14. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) a zdržet se darování spermatu během a po provedení studie.

Kritéria pro zařazení pro rameno A nízké riziko TLS (eskalace dávky):

1. Pacient má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu nebo pokročilou, neresekovatelnou a/nebo metastazující malignitu, pro kterou nejsou dostupné žádné léčebné možnosti, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos: solidní nádor, lymfom, který splňuje kritéria nízkého rizika TLS, mnohočetný myelom

2. Adekvátní hematologická funkce nezávislá na transfuzi a podpoře růstového faktoru po dobu ≥ 7 dní před screeningovým hodnocením. Solidní nádory/lymfom/mnohočetný myelom bez postižení kostní dřeně (BM):

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000 buněk/mm^3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm^3 nebo ≥35 000 buněk/mm^3 s postižením BM

Kritéria pro zařazení do ramene B se středním rizikem (IR) a vysokým rizikem (HR) TLS (eskalace dávky):

1. Pacienti s histologicky potvrzenou, relabující nebo refrakterní hematologickou malignitou, pro kterou nejsou dostupné žádné léčebné možnosti, o nichž je známo, že by poskytovaly klinický přínos. Pacienti musí být klasifikováni jako IR nebo HR TLS.
2. Adekvátní hematologická funkce nezávislá na transfuzi a podpoře růstového faktoru po dobu ≥ 7 dní před screeningovým hodnocením
3. U pacientů s AML a CMML musí být WBC ˂15 000/µl. Léčba hydroxymočovinou (HU) před vstupem do studie a během náběhu k dosažení této úrovně je povolena, pokud mezi zahájením studovaného léku a užitím HU uplyne ~24 hodin.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R střední/vysoká/velmi vysoká) a pacienti s postižením BM:

   • Žádná hematologická kritéria pro zařazení
   • Pacient by měl reagovat na transfuze krevních destiček v množství minimálně 25 000 buněk/mm^3 a neměl by mít v anamnéze trombocytopenické krvácení

Kritéria vyloučení

1. Pacient má nesekreční myelom
2. Pacient má idiopatickou trombocytopenickou purpuru
3. Dříve refrakterní na transfuzi krevních destiček do 1 roku

4. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nejnovější radioterapie ˂ 3 týdny před první léčbou ve studii
   • Léčeno hormonální terapií, imunoterapií, chemoterapií nebo hodnocenými léky během ≤ 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od zařazení do studie
   • Větší chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) ≤ 21 dnů od začátku studovaného léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů.
   • Léčba faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim, sargramostim) do 7 dnů po první dávce studovaného léčiva nebo pegfilgrastim nebo darbepoetin během 14 dnů po první dávce studovaného léčiva
   • Pacient má léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivé na BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP 2D6 substráty nebo reverzibilní silné a středně silné inhibitory CYP3A, které nelze přerušit během 5 poločasů léčiva před 1. dnem dávkování a zadrženo v průběhu studie až do 14 dnů po poslední dávce AZD0466
   • Současné podávání silných a středně silných inhibitorů nebo induktorů založených na mechanismu CYP3A4, které nelze přerušit během 5 poločasů plus 12 dnů po podání léku před 1. dnem dávkování a vysadit do 14 dnů po poslední dávce AZD0466
   • Souběžná antikoagulační léčba včetně aspirinu, kterou nelze zastavit
   • Anamnéza léků se známým rizikem Torsades de Pointes (srdeční arytmie v důsledku lékem indukovaného prodloužení QTc) ≤ 5 poločasů před zahájením léčby a pokračující až do 5 poločasů po poslední dávce AZD0466
   • Použití živých atenuovaných vakcín během studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
5. Všechny toxicity z předchozí terapie rakoviny vyšší než stupeň NCI-CTCAE (Gr) 1 se vrátí na Gr1 v době zařazení s výjimkou alopecie. Pacienti s neuropatií Gr≤2 jsou způsobilí.
6. Dříve neléčené metastázy v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou vhodní, pokud byla léčba dokončena alespoň 21 dní předtím a není prokázána progrese onemocnění CNS nebo mírné neurologické příznaky.
7. Přítomnost nebo anamnéza lymfomu CNS, leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy
8. Aktivní infekce včetně HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C
9. Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (např. těžké poškození jater, intersticiální plicní onemocnění [bilaterální, difúzní, parenchymální onemocnění plic]); aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy; nekontrolovaná hypertenze; anamnéza nebo aktivní krvácivá diatéza (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba); nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce (vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům/jiné léčbě); nebo IV antiinfekční léčba během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva
10. Pacienti, kteří mají vysoké riziko rozvoje renální dysfunkce/renálního postižení

11. Prošel některým z následujících postupů nebo se u něj v současné době nebo v předchozích 6 měsících vyskytl některý z následujících stavů:

    • Bypass koronární tepny
    • Angioplastika
    • Cévní stent
    • Infarkt myokardu
    • Angina pectoris
    • Městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥2)
    • Komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
    • Supraventrikulární arytmie, včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
    • Hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických ataků nebo jakéhokoli jiného krvácení do CNS

12. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Kardiomyopatie, myokarditida nebo srdeční selhání v anamnéze
    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥470 ms získaný ze 3 EKG v nepřítomnosti kardiostimulátoru
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, intermitentní nebo přetrvávající blokáda raménka, AV blokáda II-II nebo klinicky významná sinusová pauza)
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku
13. Abnormální ECHO při screeningu LVEF ≤ 50 %
14. Anamnéza přecitlivělosti na polyethylenglykol (PEG), PEGylované produkty nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD0466 nebo jiné mimetikum BH3
15. Kojení, kojení nebo pozitivní těhotenský test

16. Pacient má v anamnéze jinou život ohrožující malignitu ≤ 2 roky před první dávkou studovaného léku s výjimkou:

    • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 2 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
    • Adekvátně léčený lentigo maligní melanom bez současných známek onemocnění nebo adekvátně kontrolovaná nemelanomatózní rakovina kůže
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění
17. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu
18. Úsudek zkoušejícího nebo lékařského monitoru, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky

Kritéria vyloučení pro rameno A nízké riziko TLS (eskalace dávky):

1. Pacienti na IR nebo HR s rozvojem TLS, včetně:

   • Pacienti s lymfomem T-buněk, difuzních velkých B-buněk, periferních T-buněk, transformovaných lymfomů a lymfomů z plášťových buněk (blastoidní varianty) s LDH ˃ULN
   • Pacienti s časným a pokročilým stádiem Burkittova lymfomu nebo lymfoblastického lymfomu
   • ALL, CLL, Richterův syndrom, AML, sekundární AML, MDS a chronická myelomonocytární leukémie (CMML)
2. Pacienti s nízkým rizikem TLS, kteří mají významnou renální dysfunkci a/nebo renální postižení. S pacienty s CrCl ˂80 ml/min a/nebo s vyšší nádorovou zátěží lze zacházet jako s pacienty s TLS IR nebo HR.

Kritéria vyloučení pro rameno B IR a HR TLS (eskalace dávky):

1. Pacienti s hematologickými malignitami při HR s rozvojem TLS jsou vyloučeni z prvních tří kohort. To zahrnuje:

   • VŠICHNI pacienti s počtem bílých krvinek (WBC) ≥15 x 10^9/l bez HU za posledních 24 hodin nebo s počtem WBC ˂100 x 10^9/l doprovázeným LDH ≥2 x ULN
   • Pacienti s AML s počtem bílých krvinek ≥100 x 10^9/l bez HU za posledních 48 hodin
   • Pacienti s akutní Burkittovou leukémií
2. Pacienti s IR onemocněním pro TLS, které také vykazuje významnou renální dysfunkci, tj. CrCl podle výpočtu Cockcroft-Gaultovou metodou, pokud je klasifikován podle uvážení zkoušejícího jako vysoce rizikový