Un estudio de AZD0466 en pacientes con tumores hematológicos o sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio
2. Enfermedad activa documentada que requiere tratamiento que es recidivante o refractario según lo determinado por RECIST o cambios clínicamente definidos.
3. Edad ≥18 años
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 sin 2 niveles de deterioro del ECOG dentro de las 2 semanas (semanas) posteriores a la firma del ICF
5. Esperanza de vida ≥12 semanas
6. Enfermedad medible o evaluable de acuerdo con los criterios de evaluación de tumores específicos de la enfermedad

7. Función hepática/renal adecuada en la selección:

   • AST y ALT ≤2.5 x Límite superior de lo normal (LSN)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
   • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN y aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min, medido o calculado por el método Cockgroft-Gault
8. Función cardíaca adecuada demostrada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo ˃50% en el ecocardiograma de detección
9. Razón internacional normalizada ˂1.2 x ULN
10. Lipasa ≤1,5 ​​x ULN y amilasa sérica ≤1,5 ​​x ULN y sin antecedentes de pancreatitis
11. El paciente acepta la recolección de bloques o portaobjetos embebidos en parafina fijados con formalina de muestras de diagnóstico de archivo o una biopsia tumoral previa al tratamiento.
12. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio, incluida la administración intravenosa del fármaco del estudio y la admisión al hospital, cuando sea necesario, durante al menos 24 horas durante la administración del fármaco del estudio.

13. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación, o deben tener evidencia de potencial no fértil según uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Las mujeres ˂ 50 años se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses posteriores al cese de los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles séricos de hormona estimulante del folículo y hormona luteinizante en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
14. Los hombres deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) y abstenerse de donar esperma durante y después de la realización del ensayo.

Criterios de inclusión para el brazo A con bajo riesgo de TLS (aumento de la dosis):

1. El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente o una neoplasia maligna avanzada, irresecable y/o metastásica para la cual no hay opciones de tratamiento disponibles que se sepa que brinden beneficio clínico de la siguiente manera: Tumor sólido, Linfoma que cumple con los criterios de bajo riesgo de TLS, Mieloma múltiple

2. Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo del factor de crecimiento durante ≥7 días antes de la evaluación de detección. Tumores sólidos/linfoma/mieloma múltiple sin afectación de la médula ósea (MO):

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mm^3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento de plaquetas ≥100 000 células/mm^3 o ≥35 000 células/mm^3 con afectación de MO

Criterios de inclusión para TLS de riesgo intermedio (IR) y alto riesgo (HR) del Grupo B (aumento de dosis):

1. Pacientes con neoplasias hematológicas malignas confirmadas histológicamente, en recaída o refractarias para las cuales no hay opciones de tratamiento disponibles que se sepa que brinden un beneficio clínico. Los pacientes deben clasificarse como IR o HR TLS.
2. Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo del factor de crecimiento durante ≥7 días antes de la evaluación de detección
3. Para pacientes con AML y CMML, WBC debe ser ˂15,000/µL. Se permite el tratamiento con hidroxiurea (HU) antes del ingreso al estudio y durante el aumento gradual para alcanzar este nivel, siempre que transcurran ˃24 horas entre el inicio del fármaco del estudio y el uso de HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R intermedio/alto/muy alto) y pacientes con afectación de MO:

   • Sin criterios de inclusión hematológicos
   • El paciente debe responder a las transfusiones de plaquetas a un mínimo de 25 000 células/mm^3 y no tener antecedentes de hemorragia trombocitopénica.

Criterio de exclusión

1. El paciente tiene mieloma no secretor
2. El paciente tiene púrpura trombocitopénica idiopática
3. Previamente refractario a la transfusión de plaquetas dentro de 1 año

4. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Radioterapia más reciente ˂ 3 semanas antes del primer tratamiento del estudio
   • Tratado con terapia hormonal, inmunoterapia, quimioterapia o medicamentos en investigación dentro de ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la inscripción
   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤21 días desde el comienzo del fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días.
   • Tratamiento con factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim, sargramostim) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o pegfilgrastim o darbepoetina dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
   • El paciente tiene medicamentos con o sin receta u otros productos que se sabe que son sensibles a BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o sustratos de CYP 2D6, o inhibidores reversibles fuertes y moderados de CYP3A, que no se pueden suspender dentro de las 5 semividas del fármaco antes del día 1 de dosificación y retenido durante todo el estudio hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466
   • Administración concomitante de inhibidores o inductores basados ​​en el mecanismo fuerte y moderado de CYP3A4 que no se pueden suspender dentro de las 5 semividas más 12 días del fármaco antes del día 1 de dosificación y suspender hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466
   • Terapia anticoagulante concurrente, incluida la aspirina, que no se puede suspender
   • Antecedentes de medicamentos con riesgo conocido de Torsades de Pointes (arritmia cardíaca debida a la prolongación del QTc inducida por fármacos) ≤5 semividas antes del inicio del tratamiento y continuando hasta 5 semividas después de la última dosis de AZD0466
   • El uso de vacunas vivas atenuadas durante el estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
5. Todas las toxicidades de la terapia anterior contra el cáncer superiores al grado NCI-CTCAE (Gr) 1 habrán regresado a Gr1 en el momento de la inscripción, con la excepción de la alopecia. Los pacientes con neuropatía Gr≤2 son elegibles.
6. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 21 días antes y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del SNC o síntomas neurológicos leves.
7. Presencia o antecedentes de linfoma del SNC, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal
8. Infección activa que incluye VIH, hepatitis B o hepatitis C
9. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]); condiciones respiratorias o cardíacas inestables o descompensadas actuales; hipertensión no controlada; antecedentes de diátesis hemorrágica activa o activa (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand); infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección sistémica activa no controlada (que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos u otro tratamiento apropiado); o tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
10. Pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar disfunción renal/afectación renal

11. Se sometió a cualquiera de los siguientes procedimientos o experimentó alguna de las siguientes condiciones actualmente o en los 6 meses anteriores:

    • Cirugía de revascularización coronaria
    • angioplastia
    • stent vascular
    • Infarto de miocardio
    • Angina de pecho
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥2)
    • Arritmias ventriculares que requieren terapia continua
    • Arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
    • Accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del SNC

12. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Antecedentes de miocardiopatía, miocarditis o insuficiencia cardíaca
    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥470 mseg obtenido de 3 ECG en ausencia de un marcapasos cardíaco
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo de rama intermitente o persistente, bloqueo AV II-II o pausa sinusal clínicamente significativa)
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad
13. ECHO anormal en el tamizaje FEVI ≤50%
14. Antecedentes de hipersensibilidad al polietilenglicol (PEG), productos PEGilados o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD0466 u otro mimético BH3
15. Lactancia, lactancia o prueba de embarazo positiva

16. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna potencialmente mortal ≤ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 2 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
    • Melanoma maligno lentigo tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad o cáncer de piel no melanoma mal controlado adecuadamente
    • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
17. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo
18. Juicio del investigador o monitor médico de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Criterios de exclusión para el Brazo A de bajo riesgo de TLS (escalado de dosis):

1. Pacientes en IR o HR de desarrollar TLS, que incluyen:

   • Pacientes con linfoma de células T, células B grandes difusas, células T periféricas, transformadas y de células del manto (variantes blastoides) con LDH ˃LSN
   • Pacientes con linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico en etapa temprana y avanzada
   • ALL, CLL, síndrome de Richter, AML, AML secundaria, MDS y leucemia mielomonocítica crónica (CMML)
2. Pacientes con bajo riesgo de SLT que presenten disfunción renal significativa y/o afectación renal. Los pacientes con CrCl ˂80 ml/min y/o que tienen una mayor carga tumoral pueden tratarse como pacientes con TLS IR o HR.

Criterios de exclusión para el brazo B IR y HR TLS (escalado de dosis):

1. Los pacientes con neoplasias hematológicas malignas en HR de desarrollo de SLT se excluyen de las tres primeras cohortes. Esto incluye:

   • TODOS los pacientes con recuentos de glóbulos blancos (WBC) ≥15 x 10^9/L sin HU en las últimas 24 horas o con recuentos de WBC ˂100 x 10^9/L acompañados de LDH ≥2 x LSN
   • Pacientes con LMA con recuentos de leucocitos ≥100 x 10^9/L sin HU en las últimas 48 horas
   • Pacientes con leucemia aguda de Burkitt
2. Pacientes con enfermedad IR para SLT que también presenta disfunción renal significativa, es decir, CrCl calculado por el método de Cockcroft-Gault, si se clasifica a criterio del investigador como de alto riesgo