Исследование AZD0466 у пациентов с прогрессирующими гематологическими или солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Документально подтвержденное активное заболевание, требующее лечения, рецидивирующее или рефрактерное, как определено по RECIST, или клинически определяемые изменения.
3. Возраст ≥18 лет
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1 без 2 уровней ухудшения ECOG в течение 2 недель (нед) после подписания МКФ
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
6. Заболевание, поддающееся измерению или оценке в соответствии с критериями оценки опухоли, специфичной для заболевания

7. Адекватная функция печени/почек при скрининге:

   • АСТ и АЛТ ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или имеет непеченочное происхождение)
   • Креатинин ≤1,5 ​​x ULN и клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин, измеренный или рассчитанный по методу Когрофта-Голта
8. Адекватная сердечная функция подтверждается фракцией выброса левого желудочка ˃50% на скрининговой эхокардиограмме.
9. Международное нормализованное отношение ˂1,2 x ВГН
10. Липаза ≤1,5 ​​x ВГН и амилаза сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН и отсутствие предшествующего панкреатита
11. Пациент соглашается на сбор фиксированных формалином залитых парафином блоков или слайдов из архивных диагностических образцов или биопсии опухоли до лечения.
12. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования, включая внутривенное введение исследуемого препарата и госпитализацию, при необходимости, не менее чем на 24 часа во время введения исследуемого препарата

13. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования или должны иметь доказательства недетородного потенциала по одному из следующих критериев при скрининге:

    • Женщины в возрасте 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение последних 12 месяцев после прекращения экзогенной гормональной терапии, а уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
14. Мужчины должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) и воздерживаться от донорства спермы во время и после проведения исследования.

Критерии включения в группу A с низким риском СЛО (увеличение дозы):

1. Пациент имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз или прогрессирующее, нерезектабельное и/или метастатическое злокачественное новообразование, для которого нет доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, а именно: Солидная опухоль, Лимфома, соответствующая критериям низкого риска TLS, Множественная миелома

2. Адекватная гематологическая функция, независимая от трансфузии и поддержки фактора роста в течение ≥7 дней до скрининговой оценки. Солидные опухоли/лимфома/множественная миелома без поражения костного мозга (КМ):

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мм^3
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм^3 или ≥35 000 клеток/мм^3 с поражением костного мозга

Критерии включения для TLS среднего риска (IR) и высокого риска (HR) группы B (повышение дозы):

1. Пациенты с гистологически подтвержденным, рецидивирующим или рефрактерным гематологическим злокачественным новообразованием, для которых нет доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу. Пациенты должны быть классифицированы как IR или HR TLS.
2. Адекватная гематологическая функция, независимая от трансфузии и поддержки фактора роста в течение ≥7 дней до скрининговой оценки
3. Для пациентов с ОМЛ и ХММЛ лейкоциты должны быть ˂15 000/мкл. Лечение гидроксимочевиной (HU) перед включением в исследование и во время наращивания для достижения этого уровня разрешено, если между началом приема исследуемого препарата и использованием HU проходит ~24 часа.

4. ОЛЛ/ОМЛ/МДС (средний/высокий/очень высокий уровень IPSS-R) и пациенты с поражением костного мозга:

   • Нет гематологических критериев включения
   • Пациент должен реагировать на переливание тромбоцитов минимум до 25 000 клеток/мм^3 и не иметь в анамнезе тромбоцитопенических кровотечений.

Критерий исключения

1. У пациента несекреторная миелома
2. У больного идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
3. Ранее рефрактерный к переливанию тромбоцитов в течение 1 года

4. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Самая последняя лучевая терапия ˂ 3 недели до первого исследуемого лечения
   • Лечение гормональной терапией, иммунотерапией, химиотерапией или исследуемыми препаратами в течение ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента включения
   • Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) ≤21 дня от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней.
   • Лечение гемопоэтическими колониестимулирующими факторами (например, филграстимом, сарграмостимом) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата или пегфилграстимом или дарбэпоэтином в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
   • Пациент принимает рецептурные/безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP 2D6, или обратимыми сильными и умеренными ингибиторами CYP3A, прием которых нельзя прекратить. в течение 5 периодов полувыведения препарата до 1-го дня дозирования и отложено на протяжении всего исследования до 14 дней после последней дозы AZD0466.
   • Совместное введение сильных и умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые нельзя отменить в течение 5 периодов полувыведения плюс 12 дней приема препарата до 1-го дня дозирования и приостановить до 14 дней после последней дозы AZD0466.
   • Сопутствующая антикоагулянтная терапия, включая аспирин, которую нельзя отменить
   • Прием лекарств в анамнезе с известным риском Torsades de Pointes (сердечная аритмия из-за лекарственного удлинения интервала QTc) ≤5 периодов полувыведения до начала лечения и продолжается до 5 периодов полувыведения после последней дозы AZD0466
   • Применение живых аттенуированных вакцин во время исследования в течение 30 дней после введения последней дозы исследуемого препарата.
5. Все токсические эффекты предшествующей терапии рака, превышающие класс 1 по NCI-CTCAE (Gr) 1, будут возвращены в Gr1 на момент включения, за исключением алопеции. Пациенты с невропатией Gr≤2 имеют право на участие.
6. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена не менее чем за 21 день до этого и нет признаков прогрессирования заболевания ЦНС или легких неврологических симптомов.
7. Наличие или наличие в анамнезе лимфомы ЦНС, лептоменингеальной болезни или компрессии спинного мозга
8. Активная инфекция, включая ВИЧ, гепатит B или гепатит C
9. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких]); текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания; неконтролируемая гипертония; история или активный геморрагический диатез (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда); неконтролируемая активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция (с продолжающимися признаками/симптомами, связанными с инфекцией, и без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики/другое лечение); или внутривенное противоинфекционное лечение в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
10. Пациенты с высоким риском развития почечной дисфункции/вовлечения почек

11. Вы прошли любую из следующих процедур или испытали любое из следующих состояний в настоящее время или в течение предшествующих 6 месяцев:

    • Аортокоронарное шунтирование
    • Ангиопластика
    • Сосудистый стент
    • Инфаркт миокарда
    • Стенокардия
    • Застойная сердечная недостаточность (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
    • Наджелудочковые аритмии, включая мерцательную аритмию, неконтролируемые
    • Геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любое другое кровотечение в ЦНС

12. Любой из следующих сердечных критериев:

    • История кардиомиопатии, миокардита или сердечной недостаточности
    • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) ≥470 мс, полученный по 3 ЭКГ в отсутствие кардиостимулятора
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, перемежающаяся или постоянная блокада ножки пучка Гиса, АВ-блокада II-II или клинически значимая пауза синусового узла)
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
13. Отклонение от нормы ЭХО при скрининге ФВ ЛЖ ≤50%
14. История гиперчувствительности к полиэтиленгликолю (ПЭГ), пегилированным продуктам или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD0466 или другому миметику BH3.
15. Кормление грудью, кормление грудью или положительный тест на беременность

16. Пациент имел в анамнезе другое опасное для жизни злокачественное новообразование ≤2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 2 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
    • Адекватно пролеченная злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания или адекватно контролируемый немеланомный рак кожи
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без текущих признаков заболевания
17. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол
18. Решение исследователя или медицинского наблюдателя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

Критерии исключения для группы A с низким риском СЛО (увеличение дозы):

1. Пациенты с ИР или HR развития СЛО, в том числе:

   • Т-клеточная, диффузная крупноклеточная В-клеточная, периферическая Т-клеточная, трансформированная и мантийно-клеточная (бластоидные варианты) лимфомы у пациентов с ЛДГ ˃ВГН
   • Пациенты с лимфомой Беркитта или лимфобластной лимфомой на ранней и поздней стадии
   • ОЛЛ, ХЛЛ, синдром Рихтера, ОМЛ, вторичный ОМЛ, МДС и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
2. Пациенты с низким риском СЛО, которые имеют значительную почечную дисфункцию и/или почечную недостаточность. Пациентов с CrCl ˂80 мл/мин и/или с более высокой опухолевой массой можно рассматривать как пациентов с TLS IR или HR.

Критерии исключения для группы B IR и HR TLS (увеличение дозы):

1. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями при HR развития TLS исключены из первых трех когорт. Это включает в себя:

   • ВСЕ пациенты с числом лейкоцитов ≥15 x 10^9/л без HU за последние 24 часа или с числом лейкоцитов ˂100 x 10^9/л в сочетании с ЛДГ ≥2 x ULN
   • Пациенты с ОМЛ с числом лейкоцитов ≥100 x 10^9/л без HU за последние 48 часов
   • Пациенты с острым лейкозом Беркитта
2. Пациенты с ИР для СЛО, которые также демонстрируют значительную почечную дисфункцию, т. е. CrCl, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, если классифицируются по усмотрению исследователя как пациенты с высоким риском