Een studie van AZD0466 bij patiënten met geavanceerde hematologische of solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses
2. Gedocumenteerde actieve ziekte waarvoor behandeling nodig is die recidiverend of refractair is zoals bepaald door RECIST of klinisch gedefinieerde veranderingen.
3. Leeftijd ≥18 jaar
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1 zonder 2 niveaus van ECOG-verslechtering binnen 2 weken (wkn) na ondertekening van de ICF
5. Levensverwachting ≥12 weken
6. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens ziektespecifieke beoordelingscriteria voor tumoren

7. Adequate lever-/nierfunctie bij screening:

   • ASAT en ALAT ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is)
   • Creatinine ≤1,5 ​​x ULN en creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min, gemeten of berekend volgens de Cockgroft-Gault-methode
8. Adequate hartfunctie aangetoond door linkerventrikelejectiefractie ˃50% op screeningsechocardiogram
9. Internationaal genormaliseerde ratio ˂1,2 x ULN
10. Lipase ≤1,5 ​​x ULN en serumamylase ≤1,5 ​​x ULN en geen voorgeschiedenis van pancreatitis
11. Patiënt stemt in met het afnemen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken of objectglaasjes uit diagnostische archiefmonsters of een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling
12. Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste onderzoeksevaluaties en -procedures, inclusief het ontvangen van IV-toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en opname in het ziekenhuis, indien nodig, gedurende ten minste 24 uur tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

13. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, geen borstvoeding te geven en een negatieve zwangerschapstest te ondergaan voordat met de dosering wordt begonnen, of er moet bewijs zijn dat ze niet zwanger kunnen worden op basis van een van de volgende criteria bij de screening:

    • Vrouwen van 50 jaar en ouder worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende de laatste 12 maanden amenorroe hebben gehad na het stoppen van exogene hormonale behandelingen en serumfollikelstimulerend hormoon- en luteïniserend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
14. Mannen moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken en zich te onthouden van spermadonatie tijdens en na de uitvoering van het onderzoek

Inclusiecriteria voor arm Een laag risico op TLS (dosisescalatie):

1. Patiënt heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose of een gevorderde, inoperabele en/of gemetastaseerde maligniteit waarvoor geen behandelingsopties beschikbaar zijn waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, en wel als volgt: vaste tumor, lymfoom dat voldoet aan de TLS-criteria voor laag risico, multipel myeloom

2. Adequate hematologische functie onafhankelijk van transfusie en groeifactorondersteuning gedurende ≥7 dagen vóór screeningbeoordeling. Vaste tumoren/lymfoom/multipel myeloom zonder betrokkenheid van het beenmerg (BM):

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000 cellen/mm^3
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm^3, of ≥35.000 cellen/mm^3 met betrokkenheid van BM

Opnamecriteria voor arm B intermediair risico (IR) en hoog risico (HR) TLS (dosisescalatie):

1. Patiënten met een histologisch bevestigde, recidiverende of refractaire hematologische maligniteit waarvoor geen behandelingsopties beschikbaar zijn waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren. Patiënten moeten worden geclassificeerd als IR of HR TLS.
2. Adequate hematologische functie onafhankelijk van transfusie en groeifactorondersteuning gedurende ≥7 dagen vóór screeningbeoordeling
3. Voor AML- en CMML-patiënten moet WBC ˂15.000/µL zijn. Behandeling met hydroxyurea (HU) voorafgaand aan het begin van de studie en tijdens het opvoeren om dit niveau te bereiken is toegestaan, zolang er ˃24 uur zit tussen de start van de studiemedicatie en het gebruik van HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R gemiddeld/hoog/zeer hoog) en patiënten met BM-betrokkenheid:

   • Geen hematologische inclusiecriteria
   • Patiënt moet reageren op bloedplaatjestransfusies tot minimaal 25.000 cellen/mm^3 en geen voorgeschiedenis van trombocytopenische bloeding hebben

Uitsluitingscriteria

1. Patiënt heeft niet-secretoir myeloom
2. Patiënt heeft idiopathische trombocytopenische purpura
3. Eerder refractair voor bloedplaatjestransfusie binnen 1 jaar

4. Behandeling met een van de volgende:

   • Meest recente radiotherapie ˂ 3 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
   • Behandeld met hormoontherapie, immunotherapie, chemotherapie of geneesmiddelen in onderzoek binnen ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) vanaf inschrijving
   • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤21 dagen vanaf het begin van het onderzoeksgeneesmiddel of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen.
   • Behandeling met hematopoëtische koloniestimulerende factoren (bijv. filgrastim, sargramostim) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of pegfilgrastim of darbepoetin binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor BCRP-, OCT2-, OAT3-, OAT P1B1-, OAT P1B3-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- of CYP 2D6-substraten, of reversibele sterke en matige CYP3A-remmers, die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór dag 1 van dosering en ingehouden gedurende de studie tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466
   • Gelijktijdige toediening van CYP3A4 sterke en matige mechanisme-gebaseerde remmers of inductoren die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden plus 12 dagen van het geneesmiddel vóór dag 1 van dosering en onthouden tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466
   • Gelijktijdige antistollingstherapie inclusief aspirine die niet kan worden gestopt
   • Voorgeschiedenis van medicatie met een bekend risico op torsades de pointes (hartaritmie als gevolg van geneesmiddelgeïnduceerde QTc-verlenging) ≤5 halfwaardetijden vóór aanvang van de behandeling en voortgezet tot 5 halfwaardetijden na de laatste dosis AZD0466
   • Het gebruik van levende verzwakte vaccins tijdens het onderzoek tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Alle toxiciteiten van eerdere kankertherapie hoger dan NCI-CTCAE Graad (Gr) 1 zullen op het moment van inschrijving zijn teruggekeerd naar Gr1, met uitzondering van alopecia. Patiënten met Gr≤2 neuropathie komen in aanmerking.
6. Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als de therapie ten minste 21 dagen eerder is voltooid en er geen bewijs is van progressie van de CZS-ziekte of milde neurologische symptomen.
7. Aanwezigheid of geschiedenis van CZS-lymfoom, leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg
8. Actieve infectie waaronder HIV, Hepatitis B of Hepatitis C
9. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]); huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen; ongecontroleerde hypertensie; voorgeschiedenis van of actieve bloedingsdiathesen (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand); ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (met aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica/andere behandeling); of intraveneuze anti-infectiebehandeling binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van nierdisfunctie/renale betrokkenheid

11. Een van de volgende procedures heeft ondergaan of een van de volgende aandoeningen heeft gehad, momenteel of in de voorgaande 6 maanden:

    • Coronaire bypass-transplantaat
    • Angioplastiek
    • Vasculaire stent
    • Myocardinfarct
    • Angina pectoris
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse ≥2)
    • Ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen
    • Supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn
    • Hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of andere CZS-bloedingen

12. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Geschiedenis van cardiomyopathie, myocarditis of hartfalen
    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) ≥470 msec verkregen uit 3 ECG's bij afwezigheid van een pacemaker
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, intermitterend of aanhoudend bundeltakblok, AV-blok II-II of klinisch significante sinuspauze)
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar
13. Abnormale ECHO bij screening LVEF ≤50%
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor polyethyleenglycol (PEG), gePEGyleerde producten of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD0466 of andere BH3-mimetica
15. Borstvoeding, borstvoeding of positieve zwangerschapstest

16. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere levensbedreigende maligniteit ≤2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 2 jaar voorafgaand aan screening en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
    • Adequaat behandeld lentigo maligne melanoom zonder actueel bewijs van ziekte of adequaat gecontroleerde niet-melanomateuze huidkanker
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
17. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is
18. Oordeel door de onderzoeker of medische monitor dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten

Uitsluitingscriteria voor arm A laag risico op TLS (dosisescalatie):

1. Patiënten bij IR of HR die TLS ontwikkelen, waaronder:

   • T-cel, diffuse grote B-cel, perifere T-cel, getransformeerde en mantelcel (blastoïde varianten) lymfoompatiënten met LDH ˃ULN
   • Patiënten met Burkitt-lymfoom of lymfoblastisch lymfoom in een vroeg en gevorderd stadium
   • ALL, CLL, het syndroom van Richter, AML, AML secundair, MDS en chronische myelomonocytische leukemie (CMML)
2. Patiënten met een laag risico op TLS die een significante nierfunctiestoornis en/of nierbetrokkenheid hebben. Patiënten met CrCl ˂80 ml/min en/of die een hogere tumorbelasting hebben, kunnen worden behandeld als TLS IR- of HR-patiënten.

Uitsluitingscriteria voor Arm B IR en HR TLS (dosisescalatie):

1. Patiënten met hematologische maligniteiten op HR van ontwikkelende TLS zijn uitgesloten van de eerste drie cohorten. Dit bevat:

   • ALLE patiënten met aantal witte bloedcellen (WBC) ≥15 x 10^9/L zonder HU in de afgelopen 24 uur of met aantal WBC's ˂100 x 10^9/L vergezeld van LDH ≥2 x ULN
   • AML-patiënten met WBC-tellingen ≥100 x 10^9/L zonder HU in de afgelopen 48 uur
   • Patiënten met acute Burkitt-leukemie
2. Patiënten met IR-ziekte voor TLS die ook een significante nierfunctiestoornis vertonen, d.w.z. CrCl zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode, indien naar goeddunken van de onderzoeker geclassificeerd als hoog-risico