Une étude sur l'AZD0466 chez des patients atteints de tumeurs hématologiques ou solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude
2. Maladie active documentée nécessitant un traitement qui est récidivante ou réfractaire comme déterminé par RECIST ou des changements cliniquement définis.
3. Âgé ≥18 ans
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 sans 2 niveaux de détérioration de l'ECOG dans les 2 semaines (semaines) suivant la signature de l'ICF
5. Espérance de vie ≥12 semaines
6. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation tumorale spécifiques à la maladie

7. Fonction hépatique/rénale adéquate au moment du dépistage :

   • AST et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou est d'origine non hépatique)
   • Créatinine ≤ 1,5 x LSN et clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min, mesurée ou calculée par la méthode Cockgroft-Gault
8. Fonction cardiaque adéquate démontrée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche ˃ 50 % sur l'échocardiogramme de dépistage
9. Rapport normalisé international ˂1,2 x LSN
10. Lipase ≤ 1,5 x LSN et amylase sérique ≤ 1,5 x LSN et aucun antécédent de pancréatite
11. Le patient accepte la collecte de bloc ou de lames inclus dans la paraffine fixée au formol à partir d'échantillons de diagnostic d'archives ou d'une biopsie tumorale avant le traitement
12. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises, y compris l'administration intraveineuse du médicament à l'étude et l'admission à l'hôpital, si nécessaire, pendant au moins 24 heures pendant l'administration du médicament à l'étude

13. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement, ou doivent avoir des preuves de non-procréation selon l'un des critères suivants lors du dépistage :

    • Les femmes de ˂ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été en aménorrhée au cours des 12 derniers mois suivant l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux sériques d'hormone folliculostimulante et d'hormone lutéinisante se situent dans la plage postménopausique de l'établissement.
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
14. Les hommes doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) et à s'abstenir de faire un don de sperme pendant et après la conduite de l'essai

Critères d'inclusion pour le bras A à faible risque de SLT (augmentation de dose) :

1. Le patient a un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé ou une tumeur maligne avancée, non résécable et/ou métastatique pour laquelle il n'existe aucune option de traitement disponible connue pour apporter un bénéfice clinique comme suit : tumeur solide, lymphome qui répond aux critères de faible risque TLS, myélome multiple

2. Fonction hématologique adéquate indépendamment de la transfusion et du soutien du facteur de croissance pendant ≥ 7 jours avant l'évaluation de dépistage. Tumeurs solides/lymphome/myélome multiple sans atteinte de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000 cellules/mm^3
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm^3, ou ≥35 000 cellules/mm^3 avec implication de BM

Critères d'inclusion pour le bras B à risque intermédiaire (IR) et à haut risque (HR) TLS (augmentation de dose) :

1. Patients atteints d'une hémopathie maligne histologiquement confirmée, récidivante ou réfractaire pour laquelle il n'existe aucune option de traitement disponible connue pour apporter un bénéfice clinique. Les patients doivent être classés comme IR ou HR TLS.
2. Fonction hématologique adéquate indépendamment de la transfusion et du soutien du facteur de croissance pendant ≥ 7 jours avant l'évaluation de dépistage
3. Pour les patients atteints de LMA et de LMMC, le WBC doit être de ˂15 000/µL. Le traitement par hydroxyurée (HU) avant l'entrée dans l'étude et pendant la montée en puissance pour atteindre ce niveau est autorisé, tant qu'il y a environ 24 heures entre le début du médicament à l'étude et l'utilisation de l'HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R intermédiaire/élevé/très élevé) et patients atteints de BM :

   • Pas de critère d'inclusion hématologique
   • Le patient doit être réactif aux transfusions de plaquettes à un minimum de 25 000 cellules/mm^3 et n'avoir aucun antécédent de saignement thrombocytopénique

Critère d'exclusion

1. Le patient a un myélome non sécrétoire
2. Le patient a un purpura thrombocytopénique idiopathique
3. Auparavant réfractaire à la transfusion de plaquettes dans un délai d'un an

4. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Radiothérapie la plus récente ˂ 3 semaines avant le premier traitement à l'étude
   • Traité par hormonothérapie, immunothérapie, chimiothérapie ou médicaments expérimentaux dans les ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à compter de l'inscription
   • Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) ≤ 21 jours à compter du début du médicament à l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours.
   • Traitement avec des facteurs de stimulation des colonies hématopoïétiques (par exemple, filgrastim, sargramostim) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, ou pegfilgrastim ou darbepoetin dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
   • Le patient a des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des substrats sensibles BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP 2D6, ou des inhibiteurs réversibles puissants et modérés du CYP3A, qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies du médicament avant le jour 1 de l'administration et suspendu tout au long de l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466
   • Co-administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 basés sur le mécanisme qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies plus 12 jours du médicament avant le jour 1 de l'administration et suspendus jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466
   • Traitement anticoagulant concomitant comprenant de l'aspirine qui ne peut pas être arrêté
   • Antécédents de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes (arythmie cardiaque due à un allongement de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse) ≤ 5 demi-vies avant le début du traitement et se poursuivant jusqu'à 5 demi-vies après la dernière dose d'AZD0466
   • L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
5. Toutes les toxicités d'un traitement anticancéreux antérieur supérieures au grade NCI-CTCAE (Gr) 1 seront revenues au Gr1 au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie. Les patients atteints de neuropathie Gr≤2 sont éligibles.
6. Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 21 jours auparavant et qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie du SNC ou de symptômes neurologiques légers.
7. Présence ou antécédents de lymphome du SNC, de maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière
8. Infection active, y compris le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C
9. À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire parenchymateuse bilatérale, diffuse]); troubles respiratoires ou cardiaques actuels instables ou non compensés ; hypertension non contrôlée; antécédents de diathèses hémorragiques actives ou actives (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand); infection systémique active fongique, bactérienne, virale ou autre (présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré les antibiotiques/autres traitements appropriés) ; ou IV traitement anti-infectieux dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
10. Patients présentant un risque élevé de développer un dysfonctionnement rénal/une atteinte rénale

11. A subi l'une des procédures suivantes ou a connu l'une des conditions suivantes actuellement ou au cours des 6 mois précédents :

    • Pontage de l'artère coronaire
    • Angioplastie
    • Stent vasculaire
    • Infarctus du myocarde
    • Angine de poitrine
    • Insuffisance cardiaque congestive (Classe ≥2 de la New York Heart Association)
    • Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
    • Arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées
    • AVC hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du SNC

12. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Antécédents de cardiomyopathie, de myocardite ou d'insuffisance cardiaque
    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) ≥ 470 msec obtenu à partir de 3 ECG en l'absence de stimulateur cardiaque
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc de branche intermittent ou persistant, bloc AV II-II ou pause sinusale cliniquement significative)
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans
13. ECHO anormal au dépistage FEVG ≤ 50 %
14. Antécédents d'hypersensibilité au polyéthylène glycol (PEG), aux produits pégylés ou aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD0466 ou à un autre mimétique du BH3
15. Allaitement, allaitement ou test de grossesse positif

16. Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne potentiellement mortelle ≤ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 2 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
    • Mélanome malin à lentigo traité de manière adéquate sans preuve actuelle de maladie ou cancer de la peau non mélanomateux correctement contrôlé
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
17. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole
18. Jugement de l'investigateur ou du moniteur médical selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude

Critères d'exclusion pour le bras A à faible risque de SLT (augmentation de dose) :

1. Patients à IR ou HR de développer un SLT, y compris :

   • Patients atteints de lymphome à cellules T, à grandes cellules B diffuses, à cellules T périphériques, transformé et à cellules du manteau (variantes blastoïdes) avec LDH ˃ LSN
   • Patients atteints d'un lymphome de Burkitt ou d'un lymphome lymphoblastique à un stade précoce et avancé
   • LAL, LLC, syndrome de Richter, LAM, LAM secondaire, SMD et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
2. Patients à faible risque de SLT présentant un dysfonctionnement rénal important et/ou une atteinte rénale. Les patients avec une ClCr ˂80 mL/min et/ou qui ont une charge tumorale plus élevée peuvent être traités comme des patients TLS IR ou HR.

Critères d'exclusion pour le bras B IR et HR TLS (augmentation de dose) :

1. Les patients atteints d'hémopathies malignes au niveau HR de développement du SLT sont exclus des trois premières cohortes. Ceci comprend:

   • TOUS les patients avec un nombre de globules blancs (WBC) ≥ 15 x 10 ^ 9 / L sans HU au cours des dernières 24 heures ou avec un nombre de globules blancs ˂ 100 x 10 ^ 9 / L accompagnés de LDH ≥ 2 x LSN
   • Patients atteints de LAM avec un nombre de leucocytes ≥ 100 x 10^9/L sans HU au cours des 48 dernières heures
   • Patients atteints de leucémie aiguë de Burkitt
2. Patients atteints d'une maladie IR pour TLS qui présente également un dysfonctionnement rénal significatif, c'est-à-dire, CrCl tel que calculé par la méthode Cockcroft-Gault, s'ils sont classés à la discrétion de l'investigateur comme à haut risque