AZD0466 在晚期血液肿瘤或实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序、取样和分析之前签署并注明日期的书面知情同意书
2. 根据 RECIST 或临床定义的变化确定的需要复发或难治性治疗的记录活动性疾病。
3. ≥18岁
4. 签署 ICF 后 2 周 (wks) 内，东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤1，无 2 级 ECOG 恶化
5. 预期寿命≥12周
6. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病

7. 筛选时足够的肝/肾功能：

   • AST 和 ALT ≤2.5 x 正常上限 (ULN)
   • 胆红素≤1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性）
   • 肌酐≤1.5 x ULN 和肌酐清除率 (CrCl) ≥50 mL/min，通过 Cockgroft-Gault 方法测量或计算
8. 筛查超声心动图左心室射血分数 ˃50% 表明心脏功能良好
9. 国际标准化比率 ˂1.2 x ULN
10. 脂肪酶≤1.5 x ULN 和血清淀粉酶≤1.5 x ULN 且既往无胰腺炎病史
11. 患者同意从存档诊断样本或治疗前肿瘤活检中收集福尔马林固定石蜡包埋块或载玻片
12. 愿意并能够参与所有必需的研究评估和程序，包括接受研究药物的静脉注射和入院，如果需要，在研究药物给药期间至少 24 小时

13. 女性应采取适当的避孕措施，不应母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验应呈阴性，或者在筛选时必须有符合以下标准之一的非生育潜力证据：

    • 女性 ˂ 50 岁将被视为绝经后，如果她们在停止外源性激素治疗后的最后 12 个月内一直闭经，并且血清促卵泡激素和促黄体激素水平在该机构的绝经后范围内
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
14. 在进行试验期间和之后，男性应愿意使用屏障避孕措施（即避孕套）并避免捐精

手臂的纳入标准 TLS 的低风险（剂量递增）：

1. 患者经组织学或细胞学确诊或患有晚期、不可切除和/或转移性恶性肿瘤，目前尚无已知可提供以下临床益处的治疗方案：实体瘤、符合 TLS 低风险标准的淋巴瘤、多发性骨髓瘤

2. 足够的血液学功能独立于输血和生长因子支持在筛选评估前≥7 天。 无骨髓 (BM) 受累的实体瘤/淋巴瘤/多发性骨髓瘤：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1,000 个细胞/mm^3
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 血小板计数≥100,000 个细胞/mm^3，或≥35,000 个细胞/mm^3 伴 BM 受累

B 组中等风险 (IR) 和高风险 (HR) TLS（剂量递增）的纳入标准：

1. 经组织学证实、复发或难治性血液系统恶性肿瘤的患者，目前尚无已知可提供临床益处的治疗方案。 患者必须分类为 IR 或 HR TLS。
2. 足够的血液学功能独立于输血和生长因子支持筛选评估前 ≥ 7 天
3. 对于 AML 和 CMML 患者，WBC 必须为 ˂15,000/µL。 允许在进入研究之前和在达到该水平的加速期间使用羟基脲 (HU) 进行治疗，只要在开始研究药物和使用 HU 之间有 ˃24 小时。

4. ALL/AML/MDS（IPSS-R 中/高/极高）和 BM 受累患者：

   • 无血液学纳入标准
   • 患者应对至少 25,000 个细胞/mm^3 的血小板输注有反应，并且没有血小板减少性出血病史

排除标准

1. 患者患有非分泌性骨髓瘤
2. 患者患有特发性血小板减少性紫癜
3. 既往在 1 年内难以接受血小板输注

4. 用以下任何一种方法治疗：

   • 最近一次放疗 ˂ 首次研究治疗前 3 周
   • 在入组后 ≤21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过激素疗法、免疫疗法、化学疗法或研究药物治疗
   • 大手术（不包括放置血管通路）距研究药物开始 ≤ 21 天或小手术 ≤ 7 天。
   • 在研究药物首次给药后 7 天内接受造血集落刺激因子（例如非格司亭、沙格司亭）治疗，或在研究药物首次给药后 14 天内接受培非格司亭或达贝泊汀治疗
   • 患者有处方药/非处方药或其他已知对 BCRP、OCT2、OAT3、OAT P1B1、OAT P1B3、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP 2D6 底物敏感的产品，或可逆的强和中度 CYP3A 抑制剂，不能停药在给药第 1 天之前的 5 个药物半衰期内，并在整个研究过程中保留，直到 AZD0466 最后一次给药后 14 天
   • 与 CYP3A4 强效和中度机制抑制剂或诱导剂共同给药，在第 1 天给药前的 5 个半衰期加 12 天内不能停药，并停药至最后一次 AZD0466 给药后 14 天
   • 同时进行的抗凝治疗包括阿司匹林不能停
   • 具有已知尖端扭转型室性心动过速（药物引起的 QTc 延长引起的心律失常）风险的药物史 ≤ 5 个半衰期在治疗开始前持续到最后一次 AZD0466 剂量后 5 个半衰期
   • 在研究期间到最后一剂研究药物后 30 天内使用减毒活疫苗
5. 除脱发外，所有大于 NCI-CTCAE 等级 (Gr) 1 的既往癌症治疗的毒性将在入组时恢复为 Gr1。 患有 Gr≤2 神经病变的患者符合条件。
6. 以前未经治疗的脑转移瘤。 如果至少在 21 天前完成治疗并且没有 CNS 疾病进展或轻度神经系统症状的证据，则接受过脑转移放射或手术的患者符合条件。
7. CNS 淋巴瘤、软脑膜疾病或脊髓压迫的存在或病史
8. 活动性感染，包括 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎
9. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，严重的肝功能损害、间质性肺病[双侧、弥漫性、实质性肺病]）；当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况；不受控制的高血压;有或有活动性出血素质（例如血友病或血管性血友病）；不受控制的活动性全身性真菌、细菌、病毒或其他感染（表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管进行了适当的抗生素/其他治疗，但没有改善）；或在研究药物首次给药前 14 天内接受过静脉抗感染治疗
10. 发生肾功能不全/肾脏受累风险高的患者

11. 目前或在过去 6 个月内接受过以下任何程序或经历过以下任何情况：

    • 冠状动脉搭桥术
    • 血管成形术
    • 血管支架
    • 心肌梗塞
    • 心绞痛
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥2）
    • 需要持续治疗的室性心律失常
    • 不受控制的室上性心律失常，包括房颤
    • 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血

12. 任何以下心脏标准：

    • 心肌病、心肌炎或心力衰竭病史
    • 在没有心脏起搏器的情况下从 3 个心电图获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) ≥470 毫秒
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何有临床意义的异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、间歇性或持续性束支传导阻滞、房室传导阻滞 II-II 或有临床意义的窦性停搏）
    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死
13. 筛选时 ECHO 异常 LVEF ≤50%
14. 对聚乙二醇 (PEG)、聚乙二醇化产品或与 AZD0466 或其他 BH3 模拟物具有相似化学结构或类别的药物过敏史
15. 哺乳期、哺乳期或妊娠试验阳性

16. 患者在首次服用研究药物前 ≤ 2 年有另一种危及生命的恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 2 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低
    • 充分治疗的雀斑恶性黑色素瘤，目前没有疾病证据或充分控制的非黑色素瘤皮肤癌
    • 充分治疗的原位癌，目前没有疾病证据
17. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件
18. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者或医疗监督员判断患者不应参加研究

手臂 A 低 TLS 风险（剂量递增）的排除标准：

1. 处于发展为 TLS 的 IR 或 HR 的患者，包括：

   • 患有 LDH ˃ULN 的 T 细胞、弥漫性大 B 细胞、外周 T 细胞、转化和套细胞（胚细胞变异）淋巴瘤患者
   • 早期和晚期伯基特淋巴瘤或淋巴母细胞淋巴瘤患者
   • ALL、CLL、里氏综合征、AML、继发性 AML、MDS 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
2. 具有显着肾功能障碍和/或肾脏受累的 TLS 低风险患者。 CrCl ˂80 mL/min 和/或肿瘤负荷较高的患者可作为 TLS IR 或 HR 患者处理。

Arm B IR 和 HR TLS（剂量递增）的排除标准：

1. 在发展为 TLS 的 HR 时患有血液恶性肿瘤的患者被排除在前三个队列之外。 这包括：

   • 所有白细胞 (WBC) 计数≥15 x 10^9/L 且在过去 24 小时内无 HU 或白细胞计数 ˂100 x 10^9/L 并伴有 LDH ≥2 x ULN 的所有患者
   • WBC 计数≥100 x 10^9/L 且最近 48 小时内无 HU 的 AML 患者
   • 急性伯基特白血病患者
2. 患有 TLS 的 IR 疾病的患者也表现出显着的肾功能障碍，即通过 Cockcroft-Gault 方法计算的 CrCl，如果研究者酌情分类为高风险