En undersøgelse af AZD0466 hos patienter med avancerede hæmatologiske eller solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser
2. Dokumenteret aktiv sygdom, der kræver behandling, der er recidiverende eller refraktær som bestemt af RECIST eller klinisk definerede ændringer.
3. Alder ≥18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1 uden 2 niveauer af ECOG-forringelse inden for 2 uger (uger) efter underskrivelse af ICF
5. Forventet levetid ≥12 uger
6. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til sygdomsspecifikke tumorvurderingskriterier

7. Tilstrækkelig lever-/nyrefunktion ved screening:

   • AST og ALT ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller er af ikke-hepatisk oprindelse)
   • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN og kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min, målt eller beregnet ved Cockgroft-Gault-metoden
8. Tilstrækkelig hjertefunktion demonstreret ved venstre ventrikel ejektionsfraktion ˃50 % på screeningsekkokardiogram
9. International normaliseret ratio ˂1,2 x ULN
10. Lipase ≤1,5 ​​x ULN og serumamylase ≤1,5 ​​x ULN og ingen tidligere historie med pancreatitis
11. Patienten accepterer indsamling af formalinfikseret paraffinindlejret blok eller objektglas fra arkivdiagnostiske prøver eller en tumorbiopsi før behandling
12. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer, herunder modtagelse af IV-administration af undersøgelseslægemidlet og indlæggelse på hospitalet, når det er nødvendigt, i mindst 24 timer under administration af undersøgelseslægemidlet

13. Kvinder bør anvende tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og bør have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, eller skal have bevis for ikke-fertilitet i henhold til et af følgende kriterier ved screening:

    • Kvinder ˂ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i de sidste 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikelstimulerende hormon og luteiniserende hormon niveauer i postmenopausal området for institutionen
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
14. Mænd bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) og afstå fra sæddonation under og efter afviklingen af ​​forsøget

Inklusionskriterier for arm A lav risiko for TLS (dosiseskalering):

1. Patienten har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose eller en fremskreden, ikke-operabel og/eller metastatisk malignitet, for hvilken der ikke er nogen tilgængelige behandlingsmuligheder kendt for at give kliniske fordele som følger: Solid tumor, lymfom, der opfylder TLS lavrisikokriterier, multipelt myelom

2. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion uafhængig af transfusion og vækstfaktorstøtte i ≥7 dage før screeningsvurdering. Solide tumorer/lymfom/multipelt myelom uden involvering af knoglemarv (BM):

   • Absolut neutrofiltal ≥1.000 celler/mm^3
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Blodpladeantal ≥100.000 celler/mm^3 eller ≥35.000 celler/mm^3 med BM involvering

Inklusionskriterier for arm B mellemrisiko (IR) og højrisiko (HR) TLS (dosiseskalering):

1. Patienter med histologisk bekræftet, recidiverende eller refraktær hæmatologisk malignitet, for hvilke der ikke er tilgængelige behandlingsmuligheder, der vides at give kliniske fordele. Patienter skal klassificeres som IR eller HR TLS.
2. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion uafhængig af transfusion og vækstfaktorstøtte i ≥7 dage før screeningsvurdering
3. For AML- og CMML-patienter skal WBC være ˂15.000/µL. Behandling med hydroxyurinstof (HU) før studiestart og under opstart for at opnå dette niveau er tilladt, så længe der er ˃24 timer mellem start af studielægemidlet og brug af HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R mellem/høj/meget høj) og patienter med BM involvering:

   • Ingen hæmatologiske inklusionskriterier
   • Patienten skal reagere på blodpladetransfusioner til et minimum på 25.000 celler/mm^3 og ikke have nogen historie med trombocytopenisk blødning

Eksklusionskriterier

1. Patienten har ikke-sekretorisk myelom
2. Patienten har idiopatisk trombocytopenisk purpura
3. Tidligere refraktær over for blodpladetransfusion inden for 1 år

4. Behandling med et af følgende:

   • Seneste strålebehandling ˂ 3 uger før første undersøgelsesbehandling
   • Behandlet med hormonbehandling, immunterapi, kemoterapi eller forsøgsmedicin inden for ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra indskrivning
   • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤21 dage fra begyndelsen af ​​undersøgelseslægemidlet eller mindre kirurgiske procedurer ≤7 dage.
   • Behandling med hæmatopoietiske kolonistimulerende faktorer (f.eks. filgrastim, sargramostim) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller pegfilgrastim eller darbepoetin inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
   • Patienten har receptpligtig/ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP 2D6 substrater eller reversible stærke og moderate CYP3A-hæmmere, som ikke kan disontinueres, inden for 5 halveringstider af lægemidlet før dag 1 af dosering og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466
   • Samtidig administration af CYP3A4 stærke og moderate mekanisme-baserede hæmmere eller inducere, som ikke kan seponeres inden for 5 halveringstider plus 12 dage efter lægemidlet før dag 1 af dosering og tilbageholdes indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466
   • Samtidig antikoagulationsbehandling inklusive aspirin, som ikke kan stoppes
   • Anamnese med medicin med kendt risiko for Torsades de Pointes (hjertearytmi på grund af lægemiddelinduceret QTc-forlængelse) ≤5 halveringstider før behandlingsstart og fortsætter indtil 5 halveringstider efter den sidste dosis AZD0466
   • Anvendelse af levende svækkede vacciner under undersøgelsen gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
5. Alle toksiciteter fra tidligere cancerbehandling større end NCI-CTCAE Grade (Gr) 1 vil være vendt tilbage til Gr1 på tidspunktet for tilmelding med undtagelse af alopeci. Patienter med Gr≤2 neuropati er kvalificerede.
6. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Patienter, der har modtaget stråling eller operation for hjernemetastaser, er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 21 dage tidligere, og der ikke er tegn på CNS-sygdomsprogression eller milde neurologiske symptomer.
7. Tilstedeværelse eller historie af CNS-lymfom, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression
8. Aktiv infektion inklusive HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C
9. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]); aktuelle ustabile eller ukompenserede åndedræts- eller hjertetilstande; ukontrolleret hypertension; historie med eller aktive blødende diateser (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom); ukontrolleret aktiv systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion (udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika/anden behandling); eller IV anti-infektionsbehandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Patienter, som har høj risiko for at udvikle nyreinsufficiens/nyrepåvirkning

11. Gennemgået en af ​​følgende procedurer eller oplevet en af ​​følgende tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 6 måneder:

    • Koronararterie bypass graft
    • Angioplastik
    • Vaskulær stent
    • Myokardieinfarkt
    • Hjertekrampe
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥2)
    • Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi
    • Supraventrikulære arytmier, herunder atrieflimren, som er ukontrollerede
    • Hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden CNS-blødning

12. Et af følgende hjertekriterier:

    • Anamnese med kardiomyopati, myokarditis eller hjertesvigt
    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥470 msek opnået fra 3 EKG'er i fravær af en pacemaker
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, intermitterende eller vedvarende grenblok, AV-blok II-II eller klinisk signifikant sinuspause)
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år
13. Unormalt EKKO ved screening LVEF ≤50 %
14. Anamnese med overfølsomhed over for polyethylenglycol (PEG), PEGylerede produkter eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD0466 eller andre BH3-mimetika
15. Amning, amning eller positiv graviditetstest

16. Patienten har tidligere haft en anden livstruende malignitet ≤ 2 år før første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 2 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge
    • Tilstrækkeligt behandlet lentigo malignt melanom uden aktuelle tegn på sygdom eller tilstrækkeligt kontrolleret ikke-melanomatøs hudkræft
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
17. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen
18. Bedømmelse fra investigator eller medicinsk monitor om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav

Eksklusionskriterier for Arm A lav risiko for TLS (dosiseskalering):

1. Patienter ved IR eller HR med at udvikle TLS, herunder:

   • T-celle, diffus stor B-celle, perifer T-celle, transformeret og mantelcelle (blastoid varianter) lymfompatienter med LDH ˃ULN
   • Tidligt og fremskredent stadium Burkitt lymfom eller lymfoblastisk lymfom patienter
   • ALL, CLL, Richters syndrom, AML, AML sekundær, MDS og kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML)
2. Patienter med lav risiko for TLS, som har betydelig nyreinsufficiens og/eller nyrepåvirkning. Patienter med CrCl ˂80 mL/min og/eller som har højere tumorbyrde kan håndteres som TLS IR- eller HR-patienter.

Eksklusionskriterier for Arm B IR og HR TLS (dosiseskalering):

1. Patienter med hæmatologiske maligniteter ved HR med at udvikle TLS er udelukket fra de første tre kohorter. Dette omfatter:

   • ALLE patienter med hvide blodlegemer (WBC) tæller ≥15 x 10^9/L uden HU inden for de sidste 24 timer eller med WBC-tal ˂100 x 10^9/L ledsaget af LDH ≥2 x ULN
   • AML-patienter med WBC-tal ≥100 x 10^9/L uden HU inden for de sidste 48 timer
   • Patienter med akut Burkitt leukæmi
2. Patienter med IR-sygdom for TLS, der også udviser signifikant nyreinsufficiens, dvs. CrCl som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, hvis det efter investigors skøn er klassificeret som højrisiko