Eine Studie zu AZD0466 bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen oder soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
2. Dokumentierte aktive Krankheit, die eine Behandlung erfordert, die rezidiviert oder refraktär ist, wie durch RECIST oder klinisch definierte Veränderungen bestimmt.
3. Alter ≥18 Jahre
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 ohne 2 Stufen einer ECOG-Verschlechterung innerhalb von 2 Wochen (Wochen) nach Unterzeichnung des ICF
5. Lebenserwartung ≥12 Wochen
6. Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß krankheitsspezifischen Tumorbewertungskriterien

7. Angemessene Leber-/Nierenfunktion beim Screening:

   • AST und ALT ≤2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, gemessen oder berechnet nach der Cockgroft-Gault-Methode
8. Angemessene Herzfunktion, nachgewiesen durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion ˃50 % im Screening-Echokardiogramm
9. International normalisiertes Verhältnis ˂1,2 x ULN
10. Lipase ≤ 1,5 x ULN und Serumamylase ≤ 1,5 x ULN und keine Pankreatitis in der Vorgeschichte
11. Der Patient stimmt der Entnahme von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blöcken oder Objektträgern aus diagnostischen Archivproben oder einer Tumorbiopsie vor der Behandlung zu
12. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Studienbewertungen und -verfahren teilzunehmen, einschließlich der IV-Verabreichung des Studienmedikaments und der Aufnahme in das Krankenhaus, falls erforderlich, für mindestens 24 Stunden während der Verabreichung des Studienmedikaments

13. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, nicht stillen und vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben oder beim Screening anhand eines der folgenden Kriterien nachweislich nicht gebärfähig sein:

    • Frauen ˂ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch waren und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufweisen
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
14. Männer sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden und während und nach der Durchführung der Studie auf eine Samenspende zu verzichten

Einschlusskriterien für Arm A mit niedrigem TLS-Risiko (Dosiseskalation):

1. Der Patient hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose oder eine fortgeschrittene, inoperable und/oder metastasierte bösartige Erkrankung, für die keine Behandlungsoptionen verfügbar sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen wie folgt bieten: Solider Tumor, Lymphom, das die TLS-Kriterien für niedriges Risiko erfüllt, Multiples Myelom

2. Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Unterstützung durch Wachstumsfaktoren für ≥ 7 Tage vor der Screening-Beurteilung. Solide Tumore/Lymphom/multiples Myelom ohne Beteiligung des Knochenmarks (BM):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.000 Zellen/mm^3
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm^3 oder ≥ 35.000 Zellen/mm^3 mit BM-Beteiligung

Einschlusskriterien für Arm B TLS mit mittlerem Risiko (IR) und hohem Risiko (HR) (Dosiseskalation):

1. Patienten mit histologisch bestätigter, rezidivierter oder refraktärer hämatologischer Malignität, für die keine Behandlungsoptionen verfügbar sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen. Patienten müssen als IR- oder HR-TLS klassifiziert sein.
2. Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Unterstützung durch Wachstumsfaktoren für ≥ 7 Tage vor der Screening-Beurteilung
3. Bei AML- und CMML-Patienten muss WBC ˂15.000/µL betragen. Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff (HU) vor Studienbeginn und während des Ramp-up zum Erreichen dieses Niveaus ist zulässig, solange zwischen dem Beginn des Studienmedikaments und der Anwendung von HU ˃24 Stunden liegen.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R intermediär/hoch/sehr hoch) und Patienten mit KM-Beteiligung:

   • Keine hämatologischen Einschlusskriterien
   • Der Patient sollte auf Thrombozytentransfusionen bis zu einem Minimum von 25.000 Zellen/mm^3 ansprechen und keine thrombozytopenischen Blutungen in der Vorgeschichte aufweisen

Ausschlusskriterien

1. Der Patient hat ein nicht-sekretorisches Myelom
2. Der Patient hat eine idiopathische thrombozytopenische Purpura
3. Zuvor refraktär gegenüber Thrombozytentransfusionen innerhalb von 1 Jahr

4. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Letzte Strahlentherapie ˂ 3 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
   • Behandelt mit Hormontherapie, Immuntherapie, Chemotherapie oder Prüfpräparaten innerhalb von ≤ 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) ab Registrierung
   • Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 21 Tage ab Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage.
   • Behandlung mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Filgrastim, Sargramostim) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Pegfilgrastim oder Darbepoetin innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Der Patient hat verschreibungspflichtige/nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche BCRP-, OCT2-, OAT3-, OAT P1B1-, OAT P1B3-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP 2D6-Substrate oder reversible starke und mäßige CYP3A-Inhibitoren sind, die nicht abgesetzt werden können innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Tag 1 der Dosierung verabreicht und während der gesamten Studie bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466 ausgesetzt
   • Gleichzeitige Verabreichung von starken und mäßigen Mechanismus-basierten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten plus 12 Tagen des Arzneimittels vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466 ausgesetzt werden können
   • Gleichzeitige Antikoagulationstherapie einschließlich Aspirin, die nicht abgesetzt werden kann
   • Vorgeschichte von Medikamenten mit bekanntem Risiko von Torsades de Pointes (Herzrhythmusstörungen aufgrund einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung) ≤5 Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung und fortgesetzt bis 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis von AZD0466
   • Die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
5. Alle Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, die höher als NCI-CTCAE-Grad (Gr) 1 sind, sind zum Zeitpunkt der Aufnahme wieder auf Gr1 zurückgekehrt, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit Gr≤2-Neuropathie sind geeignet.
6. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, sind geeignet, wenn die Therapie mindestens 21 Tage zuvor abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf eine Progression der ZNS-Erkrankung oder leichte neurologische Symptome gibt.
7. Vorhandensein oder Vorgeschichte eines ZNS-Lymphoms, einer leptomeningealen Erkrankung oder einer Rückenmarkskompression
8. Aktive Infektion einschließlich HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]); aktuelle instabile oder unkompensierte Atem- oder Herzerkrankungen; unkontrollierter Bluthochdruck; Vorgeschichte oder aktive blutende Diathesen (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit); unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion (mit anhaltenden Anzeichen/Symptomen im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika/anderer Behandlung); oder IV Anti-Infektionsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. Patienten, die ein hohes Risiko haben, eine Nierenfunktionsstörung/Nierenbeteiligung zu entwickeln

11. Eines der folgenden Verfahren durchlaufen haben oder eine der folgenden Bedingungen derzeit oder in den vorangegangenen 6 Monaten erlebt haben:

    • Koronararterien-Bypass-Transplantat
    • Angioplastie
    • Gefäßstent
    • Herzinfarkt
    • Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥2)
    • Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
    • Supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
    • Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer ZNS-Blutungen

12. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Vorgeschichte von Kardiomyopathie, Myokarditis oder Herzinsuffizienz
    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) ≥470 ms, erhalten aus 3 EKGs ohne Herzschrittmacher
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, intermittierender oder anhaltender Schenkelblock, AV-Block II-II oder klinisch signifikante Sinuspause)
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren
13. Anormales ECHO beim Screening LVEF ≤50 %
14. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Polyethylenglykol (PEG), PEGylierte Produkte oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD0466 oder einem anderen BH3-Mimetikum
15. Stillen, Stillen oder positiver Schwangerschaftstest

16. Der Patient hat eine Vorgeschichte einer anderen lebensbedrohlichen Malignität ≤ 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde und mehr als 2 Jahre vor dem Screening vorhanden war und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde
    • Angemessen behandeltes malignes Lentigo-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung oder angemessen kontrollierter nicht-melanomatöser Hautkrebs
    • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
17. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen
18. Beurteilung durch den Prüfarzt oder medizinischen Monitor, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält

Ausschlusskriterien für Arm A mit niedrigem TLS-Risiko (Dosiseskalation):

1. Patienten im IR oder HR, die TLS entwickeln, einschließlich:

   • T-Zell-, diffuse große B-Zell-, periphere T-Zell-, transformierte und Mantelzell-Lymphompatienten (blastoide Varianten) mit LDH ˃ULN
   • Patienten mit Burkitt-Lymphom oder lymphoblastischem Lymphom im frühen und fortgeschrittenen Stadium
   • ALL, CLL, Richter-Syndrom, AML, sekundäre AML, MDS und chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
2. Patienten mit einem geringen TLS-Risiko, die eine signifikante Nierenfunktionsstörung und/oder Nierenbeteiligung haben. Patienten mit CrCl ˂80 ml/min und/oder mit einer höheren Tumorlast können als TLS IR- oder HR-Patienten behandelt werden.

Ausschlusskriterien für Arm B IR und HR TLS (Dosiseskalation):

1. Patienten mit hämatologischen Malignomen bei HR mit sich entwickelndem TLS sind aus den ersten drei Kohorten ausgeschlossen. Das beinhaltet:

   • ALLE Patienten mit Leukozytenzahlen (WBC) ≥15 x 10^9/l ohne HU in den letzten 24 Stunden oder mit Leukozytenzahlen ˂100 x 10^9/l, begleitet von LDH ≥2 x ULN
   • AML-Patienten mit WBC-Zahlen ≥100 x 10^9/L ohne HU in den letzten 48 Stunden
   • Patienten mit akuter Burkitt-Leukämie
2. Patienten mit IR-Erkrankung für TLS, die auch eine signifikante Nierenfunktionsstörung aufweisen, d. h. CrCl, wie nach der Cockcroft-Gault-Methode berechnet, wenn sie nach Ermessen des Prüfarztes als Hochrisiko eingestuft werden