Um estudo de AZD0466 em pacientes com tumores sólidos ou hematológicos avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises
2. Doença ativa documentada que requer tratamento recidivante ou refratária conforme determinado por RECIST ou alterações clinicamente definidas.
3. Idade ≥18 anos
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 sem 2 níveis de deterioração do ECOG dentro de 2 semanas (semanas) após a assinatura do ICF
5. Expectativa de vida ≥12 semanas
6. Doença mensurável ou avaliável de acordo com critérios de avaliação tumoral específicos da doença

7. Função hepática/renal adequada na triagem:

   • AST e ALT ≤2,5 x Limite Superior do Normal (LSN)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou seja de origem não hepática)
   • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN e depuração de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min, medida ou calculada pelo método Cockgroft-Gault
8. Função cardíaca adequada demonstrada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo ˃50% no ecocardiograma de triagem
9. Razão normalizada internacional ˂1,2 x LSN
10. Lipase ≤1,5 ​​x LSN e amilase sérica ≤1,5 ​​x LSN e sem história prévia de pancreatite
11. O paciente concorda com a coleta de blocos embebidos em parafina fixados em formol ou lâminas de amostras de diagnóstico de arquivo ou uma biópsia tumoral pré-tratamento
12. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo necessários, incluindo receber administração IV do medicamento do estudo e internação no hospital, quando necessário, por pelo menos 24 horas durante a administração do medicamento do estudo

13. As mulheres devem usar medidas contraceptivas adequadas, não devem amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem, ou devem ter evidência de não potencial para engravidar por um dos seguintes critérios na triagem:

    • Mulheres ˂ 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem estado amenorréicas nos últimos 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tivessem níveis séricos de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante na faixa pós-menopausa para a instituição
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
14. Os homens devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) e abster-se de doar esperma durante e após a condução do estudo

Critérios de inclusão para o braço A de baixo risco de SLT (escalonamento de dose):

1. O paciente tem diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente ou uma malignidade avançada, irressecável e/ou metastática para a qual não há opções de tratamento disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico como segue: Tumor sólido, Linfoma que atende aos critérios de baixo risco de SLT, Mieloma múltiplo

2. Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por ≥7 dias antes da avaliação de triagem. Tumores sólidos/linfoma/mieloma múltiplo sem envolvimento da medula óssea (BM):

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000 células/mm^3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm^3, ou ≥35.000 células/mm^3 com envolvimento de MO

Critérios de inclusão para TLS de risco intermediário (IR) e alto risco (HR) do braço B (escalonamento de dose):

1. Pacientes com malignidade hematológica recidivante, recidivante ou histologicamente confirmada, para os quais não há opções de tratamento disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico. Os pacientes devem ser classificados como IR ou HR TLS.
2. Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por ≥7 dias antes da avaliação de triagem
3. Para pacientes com AML e CMML, WBC deve ser ˂15.000/µL. O tratamento com hidroxiureia (HU) antes da entrada no estudo e durante o aumento para atingir esse nível é permitido, desde que haja ˃24 horas entre o início do medicamento do estudo e o uso de HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R intermediária/alta/muito alta) e pacientes com envolvimento de MB:

   • Sem critérios de inclusão hematológica
   • O paciente deve responder a transfusões de plaquetas até um mínimo de 25.000 células/mm^3 e não ter histórico de sangramento trombocitopênico

Critério de exclusão

1. Paciente tem mieloma não secretor
2. O paciente tem púrpura trombocitopênica idiopática
3. Anteriormente refratário à transfusão de plaquetas em 1 ano

4. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Radioterapia mais recente ˂ 3 semanas antes do primeiro tratamento do estudo
   • Tratados com terapia hormonal, imunoterapia, quimioterapia ou drogas experimentais dentro de ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inscrição
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤21 dias a partir do início do medicamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias.
   • Tratamento com fatores estimulantes de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim, sargramostim) dentro de 7 dias da primeira dose da droga do estudo, ou pegfilgrastim ou darbepoetina dentro de 14 dias da primeira dose da droga do estudo
   • O paciente tem medicamentos prescritos/não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos sensíveis de BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP 2D6, ou inibidores reversíveis fortes e moderados de CYP3A, que não podem ser descontinuados dentro de 5 meias-vidas da droga antes do Dia 1 da dosagem e retido ao longo do estudo até 14 dias após a última dose de AZD0466
   • Coadministração de inibidores ou indutores fortes e moderados baseados no mecanismo do CYP3A4 que não podem ser descontinuados em 5 meias-vidas mais 12 dias do medicamento antes do dia 1 da dosagem e suspensos até 14 dias após a última dose de AZD0466
   • Terapia anticoagulante concomitante, incluindo aspirina, que não pode ser interrompida
   • História de medicamentos com risco conhecido de Torsades de Pointes (arritmia cardíaca devido ao prolongamento do QTc induzido por drogas) ≤ 5 meias-vidas antes do início do tratamento e continuando até 5 meias-vidas após a última dose de AZD0466
   • O uso de vacinas vivas atenuadas durante o estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
5. Todas as toxicidades de terapia de câncer anterior maior que NCI-CTCAE Grau (Gr) 1 terão retornado a Gr1 no momento da inscrição, com exceção da alopecia. Pacientes com neuropatia Gr≤2 são elegíveis.
6. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 21 dias antes e não há evidência de progressão da doença do SNC ou sintomas neurológicos leves.
7. Presença ou história de linfoma do SNC, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal
8. Infecção ativa, incluindo HIV, Hepatite B ou Hepatite C
9. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]); condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais; hipertensão descontrolada; história ou diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand); infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada (exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos/outro tratamento apropriados); ou tratamento anti-infecção IV dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
10. Pacientes com alto risco de desenvolver disfunção renal/envolvimento renal

11. Passou por qualquer um dos seguintes procedimentos ou experimentou qualquer uma das seguintes condições atualmente ou nos 6 meses anteriores:

    • Ponte de safena
    • Angioplastia
    • stent vascular
    • Infarto do miocárdio
    • Angina de peito
    • Insuficiência cardíaca congestiva (Classe ≥2 da New York Heart Association)
    • Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
    • Arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que são descontroladas
    • AVC hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do SNC

12. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • História de cardiomiopatia, miocardite ou insuficiência cardíaca
    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) ≥470 ms obtido de 3 ECGs na ausência de um marcapasso cardíaco
    • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio de ramo intermitente ou persistente, bloqueio AV II-II ou pausa sinusal clinicamente significativa)
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade
13. ECO anormal na triagem FEVE ≤50%
14. História de hipersensibilidade ao polietileno glicol (PEG), produtos PEGilados ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante a AZD0466 ou outro mimético BH3
15. Lactantes, amamentando ou teste de gravidez positivo

16. O paciente tem um histórico anterior de outra malignidade com risco de vida ≤ 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 2 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
    • Melanoma lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência atual da doença ou câncer de pele não melanomatoso adequadamente controlado
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
17. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo
18. Julgamento do investigador ou do monitor médico de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo

Critérios de exclusão para o braço A de baixo risco de SLT (escalonamento de dose):

1. Pacientes em IR ou HR de desenvolvimento de SLT, incluindo:

   • Pacientes com linfoma de células T, grandes células B difusas, células T periféricas, transformadas e células do manto (variantes blastóides) com LDH ˃ULN
   • Linfoma de Burkitt em estágio inicial e avançado ou pacientes com linfoma linfoblástico
   • ALL, LLC, síndrome de Richter, AML, AML secundária, MDS e leucemia mielomonocítica crônica (CMML)
2. Pacientes com baixo risco de SLT que apresentam disfunção renal significativa e/ou envolvimento renal. Pacientes com CrCl ˂80 mL/min e/ou com maior carga tumoral podem ser tratados como pacientes TLS IR ou HR.

Critérios de exclusão para Arm B IR e HR TLS (escalonamento de dose):

1. Pacientes com malignidades hematológicas em HR de desenvolvimento de SLT são excluídos das três primeiras coortes. Isso inclui:

   • TODOS os pacientes com contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥15 x 10^9/L sem HU nas últimas 24 horas ou com contagem de WBC ˂100 x 10^9/L acompanhada de LDH ≥2 x LSN
   • Pacientes com LMA com contagem de leucócitos ≥100 x 10^9/L sem HU nas últimas 48 horas
   • Pacientes com leucemia de Burkitt aguda
2. Pacientes com doença de IR para SLT que também exibem disfunção renal significativa, ou seja, CrCl calculado pelo método de Cockcroft-Gault, se classificados a critério do investigador como de alto risco