Badanie AZD0466 u pacjentów z zaawansowanymi guzami hematologicznymi lub litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizami
2. Udokumentowana czynna choroba wymagająca leczenia, która ma nawrót lub jest oporna na leczenie, co określono na podstawie kryteriów RECIST lub klinicznie zdefiniowanych zmian.
3. Wiek ≥18 lat
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 bez 2 poziomów pogorszenia ECOG w ciągu 2 tygodni (tyg.) od podpisania ICF
5. Oczekiwana długość życia ≥12 tyg
6. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z kryteriami oceny guza specyficznymi dla choroby

7. Odpowiednia czynność wątroby/nerek podczas badania przesiewowego:

   • AspAT i AlAT ≤2,5 x górna granica normy (GGN)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub nie ma pochodzenia wątrobowego)
   • Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN i klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min, mierzone lub obliczane metodą Cockgrofta-Gaulta
8. Odpowiednia czynność serca wykazana przez frakcję wyrzutową lewej komory ˃50% w przesiewowym echokardiogramie
9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ˂1,2 x GGN
10. Lipaza ≤1,5 ​​x GGN i amylaza w surowicy ≤1,5 ​​x GGN i brak wcześniejszego zapalenia trzustki
11. Pacjent wyraża zgodę na pobranie bloczków utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie z archiwalnych próbek diagnostycznych lub biopsji guza przed leczeniem
12. Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badania, w tym w podaniu dożylnym badanego leku i przyjęciu do szpitala, jeśli jest to wymagane, przez co najmniej 24 godziny podczas podawania badanego leku

13. Kobiety powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, nie powinny karmić piersią i powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę na podstawie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

    • Kobiety w wieku 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
14. Mężczyźni powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej (tj. prezerwatyw) i powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie i po przeprowadzeniu badania

Kryteria włączenia dla grupy A niskie ryzyko TLS (zwiększenie dawki):

1. Pacjent ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzoną diagnozę lub zaawansowany, nieoperacyjny i/lub przerzutowy nowotwór złośliwy, dla którego nie ma dostępnych opcji leczenia przynoszących korzyści kliniczne, takich jak: guz lity, chłoniak spełniający kryteria niskiego ryzyka TLS, szpiczak mnogi

2. Odpowiednia funkcja hematologiczna niezależna od transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu przez ≥7 dni przed oceną przesiewową. Guzy lite/chłoniak/szpiczak mnogi bez zajęcia szpiku kostnego (BM):

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/mm^3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm^3 lub ≥35 000 komórek/mm^3 z zajęciem BM

Kryteria włączenia dla grupy B średniego ryzyka (IR) i wysokiego ryzyka (HR) TLS (zwiększanie dawki):

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie, nawrotowym lub opornym na leczenie nowotworem hematologicznym, dla którego nie ma dostępnych opcji leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne. Pacjenci muszą być sklasyfikowani jako IR lub HR TLS.
2. Odpowiednia funkcja hematologiczna niezależna od transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu przez ≥7 dni przed oceną przesiewową
3. W przypadku pacjentów z AML i CMML WBC musi wynosić ˂15 000/µL. Dozwolone jest leczenie hydroksymocznikiem (HU) przed włączeniem do badania i podczas jego zwiększania w celu osiągnięcia tego poziomu, o ile między rozpoczęciem badania leku a zastosowaniem HU upływają ˃24 godziny.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R średni/wysoki/bardzo wysoki) i pacjenci z zajęciem BM:

   • Brak hematologicznych kryteriów włączenia
   • Pacjent powinien reagować na transfuzje płytek krwi do co najmniej 25 000 komórek/mm^3 i nie powinien mieć historii krwawień małopłytkowych

Kryteria wyłączenia

1. Pacjent ma szpiczaka niewydzielniczego
2. Pacjent ma idiopatyczną plamicę małopłytkową
3. Wcześniej oporny na transfuzję płytek krwi w ciągu 1 roku

4. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • Ostatnia radioterapia ˂ 3 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem
   • Leczonych za pomocą terapii hormonalnej, immunoterapii, chemioterapii lub leków eksperymentalnych w ciągu ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) od rejestracji
   • Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤21 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni.
   • Leczenie czynnikami stymulującymi kolonie krwiotwórcze (np. filgrastym, sargramostim) w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku lub pegfilgrastymem lub darbepoetyną w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku
   • Pacjent przyjmuje leki na receptę/bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP 2D6 lub odwracalnymi silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania leku przed 1. dniem dawkowania i wstrzymane w trakcie badania do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466
   • Jednoczesne podawanie silnych i umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania plus 12 dni przed podaniem leku i wstrzymać do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466
   • Jednoczesna terapia przeciwzakrzepowa, w tym aspiryna, której nie można przerwać
   • Historia leków o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes (zaburzenia rytmu serca spowodowane polekowym wydłużeniem odstępu QTc) ≤5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia i trwające do 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce AZD0466
   • Stosowanie żywych atenuowanych szczepionek podczas badania przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
5. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową większe niż stopień (Gr) 1 według NCI-CTCAE powrócą do poziomu Gr1 w momencie włączenia, z wyjątkiem łysienia. Kwalifikują się pacjenci z neuropatią Gr≤2.
6. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 21 dni wcześniej i nie ma dowodów na progresję choroby OUN lub łagodne objawy neurologiczne.
7. Obecność lub historia chłoniaka OUN, choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku rdzenia kręgowego
8. Aktywna infekcja, w tym HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
9. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc]); obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca; niekontrolowane nadciśnienie; historia lub czynna skaza krwotoczna (np. hemofilia lub choroba von Willebranda); niekontrolowana aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna (wykazująca utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków/innego leczenia); lub dożylne leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
10. Pacjenci z dużym ryzykiem rozwoju dysfunkcji nerek/zajęcia nerek

11. Przeszła którąkolwiek z poniższych procedur lub doświadczyła któregokolwiek z poniższych warunków obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • Pomostowanie aortalno-wieńcowe
    • Angioplastyka
    • Stent naczyniowy
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Angina piersiowa
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥2 według New York Heart Association)
    • Arytmie komorowe wymagające terapii ciągłej
    • Nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane
    • Udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia do OUN

12. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Historia kardiomiopatii, zapalenia mięśnia sercowego lub niewydolności serca
    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥470 ms uzyskany z 3 EKG przy braku rozrusznika serca
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, przerywany lub trwały blok odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II-II lub klinicznie istotna pauza zatokowa)
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia
13. Nieprawidłowe ECHO przy przesiewowej LVEF ≤50%
14. Historia nadwrażliwości na glikol polietylenowy (PEG), produkty PEGylowane lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD0466 lub innych mimetyków BH3
15. Karmienie piersią, karmienie piersią lub pozytywny test ciążowy

16. U pacjenta występował wcześniej inny zagrażający życiu nowotwór złośliwy ≤2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
    • Odpowiednio leczony czerniak złośliwy soczewicy bez aktualnych dowodów choroby lub odpowiednio kontrolowany nieczerniakowy rak skóry
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych dowodów choroby
17. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu
18. Orzeczenie badacza lub monitora medycznego, że pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań

Kryteria wykluczenia dla grupy A niskie ryzyko TLS (zwiększenie dawki):

1. Pacjenci w IR lub HR rozwijającego się TLS, w tym:

   • Pacjenci z chłoniakiem z komórek T, rozlanymi dużymi komórkami B, obwodowymi komórkami T, transformowanymi i komórkami płaszcza (warianty blastoidalne) z LDH ˃ULN
   • Pacjenci z chłoniakiem Burkitta we wczesnym i zaawansowanym stadium lub chłoniakiem limfoblastycznym
   • ALL, CLL, zespół Richtera, AML, wtórna AML, MDS i przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML)
2. Pacjenci z niskim ryzykiem wystąpienia TLS ze znaczną dysfunkcją nerek i/lub zajęciem nerek. Pacjenci z CrCl ˂80 ml/min i/lub z większą masą guza mogą być traktowani jako pacjenci TLS IR lub HR.

Kryteria wykluczenia dla grupy B IR i HR TLS (eskalacja dawki):

1. Pacjenci z nowotworami hematologicznymi w HR rozwijającego się TLS są wykluczeni z pierwszych trzech kohort. To zawiera:

   • WSZYSCY pacjenci z liczbą białych krwinek (WBC) ≥15 x 10^9/L bez HU w ciągu ostatnich 24 godzin lub z liczbą WBC ˂100 x 10^9/L z towarzyszącą LDH ≥2 x GGN
   • Pacjenci z AML z liczbą WBC ≥100 x 10^9/L bez HU w ciągu ostatnich 48 godzin
   • Pacjenci z ostrą białaczką Burkitta
2. Pacjenci z chorobą IR dla TLS, która również wykazuje istotną dysfunkcję nerek, tj. CrCl obliczoną metodą Cockcrofta-Gaulta, jeśli zostali sklasyfikowani według uznania badacza jako pacjenci wysokiego ryzyka