En studie av AZD0466 hos pasienter med avanserte hematologiske eller solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser
2. Dokumentert aktiv sykdom som krever behandling som er residiverende eller refraktær som bestemt av RECIST eller klinisk definerte endringer.
3. Alder ≥18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1 uten 2 nivåer av ECOG-forverring innen 2 uker (uker) etter signering av ICF
5. Forventet levealder ≥12 uker
6. Målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til sykdomsspesifikke tumorvurderingskriterier

7. Tilstrekkelig lever-/nyrefunksjon ved screening:

   • AST og ALT ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller er av ikke-hepatisk opprinnelse)
   • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN og kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min, målt eller beregnet med Cockgroft-Gault-metoden
8. Tilstrekkelig hjertefunksjon demonstrert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ˃50 % på screeningekkokardiogram
9. Internasjonalt normalisert forhold ˂1,2 x ULN
10. Lipase ≤1,5 ​​x ULN og serumamylase ≤1,5 ​​x ULN og ingen tidligere historie med pankreatitt
11. Pasienten godtar innsamling av formalinfiksert parafininnstøpt blokk eller lysbilder fra arkivdiagnostiske prøver eller en tumorbiopsi før behandling
12. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer, inkludert å motta IV-administrering av studiemedikamentet og innleggelse på sykehus, når det er nødvendig, i minst 24 timer under administrering av studiemedikamentet

13. Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak, bør ikke amme og bør ha en negativ graviditetstest før start av dosering, eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale i henhold til ett av følgende kriterier ved screening:

    • Kvinner ˂ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikkelstimulerende hormon og luteiniserende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
14. Menn bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) og avstå fra sæddonasjon under og etter gjennomføringen av rettssaken.

Inklusjonskriterier for arm En lav risiko for TLS (doseeskalering):

1. Pasienten har histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose eller en avansert, ikke-opererbar og/eller metastatisk malignitet som det ikke er tilgjengelige behandlingsalternativer for som er kjent for å gi kliniske fordeler som følger: Solid tumor, lymfom som oppfyller TLS lavrisikokriterier, multippelt myelom

2. Tilstrekkelig hematologisk funksjon uavhengig av transfusjon og vekstfaktorstøtte i ≥7 dager før screeningsvurdering. Solide svulster/lymfom/multippelt myelom uten benmargspåvirkning:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1000 celler/mm^3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Blodplateantall ≥100 000 celler/mm^3, eller ≥35 000 celler/mm^3 med BM-involvering

Inklusjonskriterier for arm B middels risiko (IR) og høy risiko (HR) TLS (doseeskalering):

1. Pasienter med histologisk bekreftet, residiverende eller refraktær hematologisk malignitet der det ikke finnes noen tilgjengelige behandlingsalternativer som er kjent for å gi kliniske fordeler. Pasienter må klassifiseres som IR eller HR TLS.
2. Tilstrekkelig hematologisk funksjon uavhengig av transfusjon og vekstfaktorstøtte i ≥7 dager før screeningsvurdering
3. For AML- og CMML-pasienter må WBC være ˂15 000/µL. Behandling med hydroksyurea (HU) før studiestart og under oppstart for å oppnå dette nivået er tillatt, så lenge det er ˃24 timer mellom starten av studiemedikamentet og bruk av HU.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R middels/høy/svært høy) og pasienter med BM-involvering:

   • Ingen hematologiske inklusjonskriterier
   • Pasienten bør reagere på blodplatetransfusjoner til minimum 25 000 celler/mm^3 og ikke ha noen historie med trombocytopenisk blødning

Eksklusjonskriterier

1. Pasienten har ikke-sekretorisk myelom
2. Pasienten har idiopatisk trombocytopenisk purpura
3. Tidligere refraktær mot blodplatetransfusjon innen 1 år

4. Behandling med noen av følgende:

   • Siste strålebehandling ˂ 3 uker før første studiebehandling
   • Behandles med hormonbehandling, immunterapi, kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner innen ≤21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra påmelding
   • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) ≤21 dager fra begynnelsen av studiemedikamentet eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤7 dager.
   • Behandling med hematopoetiske kolonistimulerende faktorer (f.eks. filgrastim, sargramostim) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet, eller pegfilgrastim eller darbepoetin innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
   • Pasienten har reseptbelagte/reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive BCRP, OCT2, OAT3, OAT P1B1, OAT P1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP 2D6 substrater, eller reversible sterke og moderate CYP3A-hemmere, innen 5 halveringstider av legemidlet før dag 1 av dosering og holdt tilbake gjennom hele studien til 14 dager etter siste dose av AZD0466
   • Samtidig administrering av CYP3A4 sterke og moderate mekanismebaserte hemmere eller induktorer som ikke kan seponeres innen 5 halveringstider pluss 12 dager etter stoffet før dag 1 av doseringen og holdes tilbake til 14 dager etter siste dose av AZD0466
   • Samtidig antikoagulasjonsbehandling inkludert aspirin som ikke kan stoppes
   • Anamnese med medisiner med kjent risiko for Torsades de Pointes (hjertearytmi på grunn av legemiddelindusert QTc-forlengelse) ≤5 halveringstider før behandlingsstart og fortsetter til 5 halveringstider etter siste dose av AZD0466
   • Bruk av levende svekkede vaksiner under studien til og med 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet
5. All toksisitet fra tidligere kreftbehandling større enn NCI-CTCAE Grade (Gr) 1 vil ha returnert til Gr1 ved registreringstidspunktet med unntak av alopecia. Pasienter med Gr≤2 nevropati er kvalifisert.
6. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført minst 21 dager tidligere og det ikke er bevis på progresjon av CNS-sykdom eller milde nevrologiske symptomer.
7. Tilstedeværelse eller historie av CNS-lymfom, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon
8. Aktiv infeksjon inkludert HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C
9. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]); nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander; ukontrollert hypertensjon; historie med, eller aktive, blødende diateser (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom); ukontrollert aktiv systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon (som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika/annen behandling); eller IV anti-infeksjonsbehandling innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet
10. Pasienter som har høy risiko for å utvikle nedsatt nyrefunksjon/nyrepåvirkning

11. Gjennomgått noen av følgende prosedyrer eller opplevd noen av følgende tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 6 månedene:

    • Koronar bypass graft
    • Angioplastikk
    • Vaskulær stent
    • Hjerteinfarkt
    • Angina pectoris
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥2)
    • Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
    • Supraventrikulære arytmier, inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte
    • Hemorragisk eller trombotisk slag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller annen CNS-blødning

12. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Anamnese med kardiomyopati, myokarditt eller hjertesvikt
    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) ≥470 msek oppnådd fra 3 EKG-er i fravær av en pacemaker
    • Alle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, intermitterende eller vedvarende grenblokk, AV-blokk II-II eller klinisk signifikant sinuspause)
    • Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år
13. Unormalt EKKO ved screening LVEF ≤50 %
14. Anamnese med overfølsomhet overfor polyetylenglykol (PEG), PEGylerte produkter eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD0466 eller andre BH3-mimetika
15. Ammende, ammende eller positiv graviditetstest

16. Pasienten har tidligere hatt en annen livstruende malignitet ≤2 år før første dose av studiemedikamentet med unntak av:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 2 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen
    • Adekvat behandlet lentigo malignt melanom uten nåværende tegn på sykdom eller tilstrekkelig kontrollert ikke-melanomatøs hudkreft
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom
17. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen
18. Bedømmelse fra etterforskeren eller medisinsk overvåker om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav

Eksklusjonskriterier for Arm A lav risiko for TLS (doseeskalering):

1. Pasienter ved IR eller HR med å utvikle TLS, inkludert:

   • T-celle, diffus stor B-celle, perifer T-celle, transformert og mantelcelle (blastoid varianter) lymfompasienter med LDH ˃ULN
   • Tidlig og avansert stadium Burkitt lymfom eller lymfoblastisk lymfom pasienter
   • ALL, CLL, Richters syndrom, AML, AML sekundær, MDS og kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)
2. Pasienter med lav risiko for TLS som har betydelig nedsatt nyrefunksjon og/eller nyrepåvirkning. Pasienter med CrCl ˂80 mL/min og/eller som har høyere tumorbelastning kan håndteres som TLS IR- eller HR-pasienter.

Eksklusjonskriterier for Arm B IR og HR TLS (doseeskalering):

1. Pasienter med hematologiske maligniteter ved HR med å utvikle TLS er ekskludert fra de tre første kohortene. Dette inkluderer:

   • ALLE pasienter med hvite blodlegemer (WBC) teller ≥15 x 10^9/L uten HU de siste 24 timene eller med WBC-tall ˂100 x 10^9/L ledsaget av LDH ≥2 x ULN
   • AML-pasienter med WBC-tall ≥100 x 10^9/L uten HU de siste 48 timene
   • Pasienter med akutt Burkitt leukemi
2. Pasienter med IR-sykdom for TLS som også viser betydelig nyredysfunksjon, dvs. CrCl beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, hvis de klassifiseres som høyrisiko etter etterforskerens skjønn.