Tutkimus AZD0466:sta potilailla, joilla on edennyt hematologinen tai kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja
2. Dokumentoitu aktiivinen sairaus, joka vaatii hoitoa ja joka on uusiutunut tai refraktaarinen RECISTin tai kliinisesti määriteltyjen muutosten mukaan.
3. Ikä ≥18 v
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1 ilman kahta ECOG-tason heikkenemistä 2 viikon sisällä ICF:n allekirjoittamisesta
5. Elinajanodote ≥12 viikkoa
6. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus sairauskohtaisten kasvaimen arviointikriteerien mukaan

7. Riittävä maksan/munuaisten toiminta seulonnassa:

   • AST ja ALT ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai ei ole peräisin maksasta)
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN ja kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥50 ml/min, mitattuna tai laskettu Cockgroft-Gault-menetelmällä
8. Riittävä sydämen toiminta osoitettu vasemman kammion ejektiofraktiolla ˃50 % seulontakaikukuvauksessa
9. Kansainvälinen normalisoitu suhde ˂1,2 x ULN
10. Lipaasi ≤ 1,5 x ULN ja seerumin amylaasi ≤ 1,5 x ULN eikä aikaisempaa haimatulehdusta
11. Potilas suostuu keräämään formaliinikiinteä parafiiniin upotettu lohko tai objektilasit arkistoiduista diagnostisista näytteistä tai esikäsittelyä kasvainbiopsiasta
12. Halu ja kykenevä osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien tutkimuslääkkeen IV-annostelu ja tarvittaessa sairaalahoitoon pääsy vähintään 24 tunnin ajan tutkimuslääkkeen annon aikana

13. Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää ja heillä tulee olla negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, jollakin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • ˂ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa viimeisen 12 kuukauden aikana ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin ja luteinisoivan hormonin tasot postmenopausaalisilla alueilla.
    • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
14. Miesten tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta kokeen aikana ja sen jälkeen

Käsivarren mukaanottokriteerit Alhainen TLS-riski (annoksen nostaminen):

1. Potilaalla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi tai pitkälle edennyt, leikkauskelvoton ja/tai metastaattinen pahanlaatuisuus, jolle ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä seuraavasti: Kiinteä kasvain, TLS:n matalan riskin kriteerit täyttävä lymfooma, Multippeli myelooma

2. Riittävä hematologinen toiminta verensiirrosta ja kasvutekijätuesta riippumatta ≥ 7 päivää ennen seulontaarviointia. Kiinteät kasvaimet/lymfooma/multippeli myelooma ilman luuytimen (BM) vaikutusta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000 solua/mm^3
   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000 solua/mm^3 tai ≥ 35 000 solua/mm^3, kun luun luukudos on mukana

Sisällyskriteerit käsivarren B keskitason riskille (IR) ja korkean riskin (HR) TLS:lle (annoksen nostaminen):

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu, uusiutunut tai refraktorinen hematologinen maligniteetti, jolle ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä. Potilaat on luokiteltava IR- tai HR TLS:iksi.
2. Riittävä hematologinen toiminta verensiirrosta ja kasvutekijätuesta riippumatta ≥ 7 päivää ennen seulontaarviointia
3. AML- ja CMML-potilailla valkosolujen on oltava ˂15 000/µl. Käsittely hydroksiurealla (HU) ennen tutkimukseen tuloa ja ylösajon aikana tämän tason saavuttamiseksi on sallittua, kunhan tutkimuslääkkeen aloittamisen ja HU:n käytön välillä on ˃24 tuntia.

4. ALL/AML/MDS (IPSS-R keskitaso/korkea/erittäin korkea) ja potilaat, joilla on BM-vaikutusta:

   • Ei hematologisia sisällyttämiskriteerejä
   • Potilaan tulee reagoida verihiutaleiden siirtoihin vähintään 25 000 solua/mm^3, eikä hänellä ole aiemmin esiintynyt trombosytopeenista verenvuotoa

Poissulkemiskriteerit

1. Potilaalla on ei-sekretorinen myelooma
2. Potilaalla on idiopaattinen trombosytopeeninen purppura
3. Aiemmin vastustuskykyinen verihiutaleiden siirrolle 1 vuoden sisällä

4. Hoito jollakin seuraavista:

   • Viimeisin sädehoito ˂ 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
   • Hoidettu hormonihoidolla, immunoterapialla, kemoterapialla tai tutkimuslääkkeillä ≤ 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ilmoittautumisesta
   • Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) ≤21 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää.
   • Hoito hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla tekijöillä (esim. filgrastiimi, sargramostiimi) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta tai pegfilgrastiimilla tai darbepoetiinilla 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta
   • Potilaalla on resepti-/reseptivapaa lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan herkkiä BCRP-, OCT2-, OAT3-, OAT P1B1-, OAT P1B3-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP 2D6-substraatteihin tai palautuvia vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A-estäjiä, joita ei voida keskeyttää 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä annostuspäivää ja pidätetty koko tutkimuksen ajan, kunnes 14 päivää viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen
   • Samanaikainen CYP3A4:n voimakkaiden ja kohtalaisten mekanismiin perustuvien estäjien tai indusoijien anto, joita ei voida keskeyttää 5 puoliintumisajan ja 12 päivän kuluessa lääkkeen ottamisesta ennen ensimmäistä annostuspäivää ja 14 päivään asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen.
   • Samanaikainen antikoagulaatiohoito, mukaan lukien aspiriini, jota ei voida lopettaa
   • Aiemmat lääkkeet, joilla on tunnettu Torsades de Pointes -riskin (sydämen rytmihäiriö lääkkeen aiheuttamasta QTc-ajan pidentymisestä) ≤5 puoliintumisaikaa ennen hoidon aloittamista ja jatkuu 5 puoliintumisaikaan asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen
   • Elävien heikennettyjen rokotteiden käyttö tutkimuksen aikana 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen
5. Kaikki aiemmasta syöpähoidosta johtuvat toksisuudet, jotka ovat suuremmat kuin NCI-CTCAE Grade (Gr) 1, ovat palanneet Gr1:een ilmoittautumishetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Potilaat, joilla on Gr≤2 neuropatia, ovat kelvollisia.
6. Aikaisemmin hoitamattomat aivometastaasit. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa tai leikkausta aivoetastaasien vuoksi, ovat kelvollisia, jos hoito on päättynyt vähintään 21 päivää aikaisemmin eikä keskushermoston sairauden etenemisestä tai lievistä neurologisista oireista ole näyttöä.
7. Keskushermoston lymfooma, leptomeningeaalinen sairaus tai selkäytimen kompressio
8. Aktiivinen infektio, mukaan lukien HIV, hepatiitti B tai hepatiitti C
9. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus]); nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet; hallitsematon verenpainetauti; anamneesi tai aktiivinen verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti); kontrolloimaton aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio (jonka jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista/muista hoidoista huolimatta); tai IV anti-infektiohoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
10. Potilaat, joilla on suuri riski saada munuaisten vajaatoiminta/munuaisvaurio

11. Hänelle on tehty jokin seuraavista toimenpiteistä tai sinulla on ollut jokin seuraavista tiloista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

    • Sepelvaltimon ohitusleikkaus
    • Angioplastia
    • Verisuonten stentti
    • Sydäninfarkti
    • Angina pectoris
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥2)
    • Jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt
    • Supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia
    • Hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto

12. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Aiempi kardiomyopatia, sydänlihastulehdus tai sydämen vajaatoiminta
    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) ≥470 ms, saatu 3 EKG:stä ilman sydämentahdistinta
    • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, ajoittainen tai jatkuva nipun haarakatkos, AV-katkos II-II tai kliinisesti merkittävä sinus-tauko)
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla
13. Epänormaali ECHO seulonnassa LVEF ≤50 %
14. Aiempi yliherkkyys polyetyleeniglykolille (PEG), PEGyloiduille tuotteille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD0466 tai muu BH3-mimeetti
15. Imetys, imetys tai positiivinen raskaustesti

16. Potilaalla on aiemmin ollut jokin muu henkeä uhkaava pahanlaatuinen kasvain ≤ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta lukuun ottamatta:

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 2 vuotta ennen seulontaa ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi
    • Riittävästi hoidettu pahanlaatuinen lentigo-melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta tai riittävästi hallittua ei-melanomatoottista ihosyöpää
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
17. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli pöytäkirjan noudattamista
18. Tutkijan tai lääkärintarkkailijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia

Poissulkemiskriteerit käsivarrelle A: pieni TLS-riski (annoksen korottaminen):

1. IR- tai HR-potilaat, joilla on kehittynyt TLS, mukaan lukien:

   • T-solu, diffuusi suuri B-solu, perifeerinen T-solu, transformoitunut ja vaippasolu (blastoidivariantit) lymfoomapotilaat, joilla on LDH ˃ULN
   • Varhaisen ja pitkälle edenneen vaiheen Burkitt-lymfooma tai lymfoblastinen lymfoomapotilaat
   • ALL, CLL, Richterin oireyhtymä, AML, AML sekundaarinen, MDS ja krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML)
2. Potilaat, joilla on alhainen TLS-riski ja joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta ja/tai munuaisvaurioita. Potilaita, joiden CrCl ˂80 ml/min ja/tai joilla on suurempi kasvainkuorma, voidaan käsitellä TLS IR- tai HR-potilaina.

Poissulkemiskriteerit käsivarren B IR:lle ja HR TLS:lle (annoksen nostaminen):

1. Potilaat, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia HR:ssä ja joilla on kehittynyt TLS, suljetaan pois kolmesta ensimmäisestä kohortista. Tämä sisältää:

   • KAIKKI potilaat, joiden valkosolujen (WBC) määrä on ≥15 x 10^9/l ilman HU:ta viimeisen 24 tunnin aikana tai joiden valkosolujen määrä on ˂100 x 10^9/l ja LDH ≥2 x ULN
   • AML-potilailla, joilla on valkosolujen määrä ≥100 x 10^9/l ilman HU:ta viimeisen 48 tunnin aikana
   • Potilaat, joilla on akuutti Burkitt-leukemia
2. Potilaat, joilla on TLS:n infrapunasairaus, jolla on myös merkittävä munuaisten vajaatoiminta, eli Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettu CrCl, jos ne luokitellaan tutkijan harkinnan mukaan suuren riskin ryhmään