再発膠芽腫における抗GITR/抗PD1/定位放射線治療

包含基準:

1. -世界保健機関（WHO）グレードIVの神経膠芽腫の以前の組織病理学的に証明された診断、または組織病理学的に証明された神経膠肉腫の診断、またはc-IMPACT-NOW基準による膠芽腫の分子診断（「びまん性星状細胞性神経膠腫、IDH野生型、膠芽腫の分子的特徴を伴う、 WHO グレード IV"; これには、EGFR の増幅、7 番染色体全体の増加と 10 番染色体全体の喪失、または TERT プロモーター変異のいずれかが存在する必要があります)。 以前の診断が低悪性度グリオーマであり、その後のグリオブラストーマの組織学的診断が行われた場合、参加者は適格です（例： セカンダリ GBM)。
2. -参加者は、以前の第一選択放射線療法（以前の線量は40〜75 Gyである必要があり、光子または陽子放射線のいずれかであった可能性があります）の後に再発するグリア腫瘍を持っている必要があり、MRIスキャンによる腫瘍進行の明確な証拠がなければなりません

3. コホート A およびコホート B のサブアーム 1 のみ: 患者は、少なくとも 1 つの測定可能な (>=1cm x 1cm) 造影剤を増強する腫瘍病巣を有し、そのために定位放射線手術 (SRS) が臨床的に必要であることが、治験責任医師によって決定されている必要があります。線量制限を超えずに放射線目標をカバーできるようにする。 コントラスト強調ターゲットは、最大直径が 4 cm を超えてはなりません。 この基準が満たされている限り、多巣性疾患は許可されます

   • コホート B のサブアーム 2 は、任意のサイズの腫瘍を持つことができ、その腫瘍は SRS に適している必要はありません。

4. コホート B (外科的) 患者のみ: 患者は、医療提供者によって決定された臨床的に必要な手術を受けている必要があります。
5. 腫瘍 O-6-メチルグアニン-デオキシリボ核酸 (DNA) メチルトランスフェラーゼ (MGMT) メチル化状態は、以前の GBM 腫瘍標本から入手できなければなりません。 MGMT メチル化テストに日常的に使用される方法の結果 (例: 変異誘発的に分離されたポリメラーゼ連鎖反応 [MSPCR] または定量的ポリメラーゼ連鎖反応 [PCR]) が許容されます)。
6. 患者は、無制限の数の以前の再発の治療を受けている可能性がありますが、以前にベバシズマブまたは他の血管内皮増殖因子（VEGF / VEGFR）阻害剤を投与されていてはなりません（例外：放射線壊死の治療ではなく放射線壊死の治療のために投与された場合、以前のベバシズマブは許可されます）。進行性腫瘍であり、腫瘍の進行を示す MRI の少なくとも 4 週間前に中止された)。 以前のグリアデル ウェーハは、初期診断時の GBM の最初の手術中に配置された場合にのみ許可されます。

7. 患者は、以前の治療による重度の毒性から回復している必要があります。以前の治療からの次の間隔が適格である必要があります。

   • 放射線終了から12週間
   • ニトロソ尿素による細胞傷害性化学療法から 6 週間
   • 非ニトロソウレア細胞傷害性化学療法から 3 週間
   • 治験薬（膠芽腫に対して食品医薬品局[FDA]が承認していない）から4週間、または治験薬の少なくとも5半減期より短い時間間隔内のいずれか短い方
   • 再発腫瘍切除のための脳手術を含む大手術から3週間
8. 患者が脳浮腫および/または脳浮腫に関連する症状を治療するために全身性コルチコステロイドを使用している場合、治験薬の初回投与前の最低5日間、用量は毎日2mgのデキサメタゾン（または同等物）以下でなければなりません。
9. -患者は経口薬を飲み込むことができなければなりません
10. 18歳以上
11. カルノフスキー パフォーマンス ステータス >= 60
12. 平均余命 >3 か月
13. 絶対リンパ球数 >= 500/uL

14. -研究治療の開始前7日以内の適切な肝機能は、次のように定義されます

    • -総ビリルビン（研究に適格であるが総ビリルビン適格基準から除外されているギルバート症候群の患者を除く）≤2.0 mg / dl
    • -ALTおよびASTが正常の上限の2.5倍以下（ULN）

15. -研究治療の開始前7日以内の適切な腎機能は、次のように定義されます。

    • 血清クレアチニン <=1.5 x 施設の ULN または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率を使用することもできます) >= 50 mL/min クレアチニンレベルが施設の ULN の 1.5 倍を超える被験者

16. 生殖状態

    1. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の開始前7日以内に血清または尿妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）が陰性でなければなりません。
    2. -女性は、研究中または研究治療の最後の投与後180日間授乳しないことに同意する必要があります
    3. WOCBPは、研究スクリーニング時から研究薬の最終投与から180日まで、妊娠を回避するための適切な方法（以下に定義）を使用することに同意する必要があります
    4. -WOCBPで性的に活発な男性は、避妊方法（以下に定義）の指示に従うことに同意する必要があります 治験薬の最初の投与から始まり、最後の投与から180日
    5. 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、これらの WOCBP は、このセクションで説明するように妊娠検査を受けなければなりません。

    最低でも、性的に活発な出産の可能性のある参加者とそのパートナーは、同意時から研究治療中、そして 180試験治療の最終投与から数日後。

    避妊の非常に効果的な方法:

    • -WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによる、経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラントおよび子宮内器具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法。 研究に参加している男性被験者の女性パートナーは、治験薬を受けないため、許容される避妊方法の1つとしてホルモンベースの避妊薬を使用することができます
    • 非ホルモン性 IUD
    • 両側卵管結紮
    • 精管切除術

    • 性的禁欲

      • 完全な禁欲が選択された場合、他の避妊方法を使用する必要はありません。
      • 完全な禁欲を選択したWOCBP参加者は、妊娠検査を受け続ける必要があります。
      • WOCBP 参加者が完全な禁欲を控えることを選択した場合、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。
17. -治験責任医師の意見では、参加者は治験手順に従うことができなければなりません
18. -患者は、研究手順を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、研究への参加に同意できる必要があります（または、患者が物理的に同意に署名できない場合は、法的に承認された代表者が患者に代わって署名します神経学的欠損）

除外基準

以下のいずれかは、被験者を研究への参加から除外します:

1. -脳幹または脊髄の造影腫瘍（被験者はスクリーニングのために脊髄MRIを必要としませんが、既知の脊髄腫瘍は除外されます）
2. びまん性軟髄膜疾患
3. -以前のベバシズマブまたは他の血管内皮増殖因子（VEGF / VEGFR）阻害剤（例外：以前のベバシズマブは、進行性腫瘍ではなく放射線壊死の治療のために投与され、腫瘍の進行を示すMRIの少なくとも4週間前に中止された場合は許可されます） .
4. 臨床的に重大な質量効果または正中線シフトがある患者 (例: 正中線シフトの 1 ～ 2 cm)
5. -代謝拮抗剤、カルシニューリン阻害剤、および/または抗TNF剤を含むがこれらに限定されない、ステロイド以外の免疫抑制薬の使用 治験薬の開始から6か月以内
6. 免疫不全の事前診断
7. -以前の固形臓器または骨髄移植

8. -自己免疫疾患または結合組織疾患で、（a）積極的にフレアするか、または（b）過去2年間に全身治療が必要でした（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用）。

   例外: I 型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な甲状腺機能低下症、コルチコステロイドの補充のみが必要な副腎不全、外用薬で管理された皮膚障害 (白斑、乾癬、天疱瘡、脱毛症など)、または再発が予想されない状態の被験者。外部トリガーがない場合、登録が許可されます。 積極的にフレアしていない喘息患者は許可されます。 -以前に甲状腺摘出術または放射性ヨウ素で治療されたバセドウ病の病歴のある患者は許可されます。 グルテンを含まない食事で症状がコントロールされているセリアック病の患者は許可されます。 関節リウマチや、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、レイノー症候群などの他の関節疾患の患者、抗核抗体 (ANA) や抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器への関与の有無と潜在的な必要性について評価する必要があります。全身治療のためですが、それ以外の場合は適格でなければなりません。

9. -ステロイド治療を必要とした非感染性肺炎の病歴
10. -既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBsAg反応性）または活動性C型肝炎ウイルス（PCRで検出可能なHCV RNA）
11. 抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者
12. 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験から除外されます。 それ以外の場合、以前または同時に悪性腫瘍を有する患者が適格です。
13. -重篤で制御されていない医学的障害、悪性でない全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症であり、研究者の意見では、被験者を研究からの過度のリスクにさらす治療。

14. 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患を有する患者は不適格です。

    • -同意前90日以内の心筋梗塞または制御不能な狭心症
    • -臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻拍、心室細動、またはトルサードポワントなど）
    • -心筋症、心膜炎、重大な心嚢液貯留、心筋炎、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスIII-IVのうっ血性心不全の病歴
15. -標準的な手段（抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドなど）では制御できない別のモノクローナル抗体に対する既知の過敏症
16. 非自発的に投獄された囚人または被験者
17. -精神医学的または身体的（感染症など）の病気の治療のために強制的に拘留されている被験者
18. 妊婦は除く
19. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 例としては、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、セルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスが挙げられますが、これらに限定されません。 鼻腔内インフルエンザワクチンは許可されていません。
20. -参加者は、介入臨床試験に同時に登録してはなりません