Anti-GITR / Anti-PD1 / stereotactische radiochirurgie, bij recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Eerdere histopathologisch bewezen diagnose van glioblastoom graad IV van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), OF histopathologisch bewezen diagnose van gliosarcoom, OF moleculaire diagnose van glioblastoom volgens c-IMPACT-NOW-criteria ("diffuus astrocytisch glioom, IDH-wildtype, met moleculaire kenmerken van glioblastoom, WHO graad IV"; dit vereist de aanwezigheid van ofwel amplificatie van EGFR, hele chromosoom 7 winst EN hele chromosoom 10 verlies, of TERT promotor mutatie). Deelnemers komen in aanmerking als de eerdere diagnose laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van glioblastoom werd gesteld (bijv. secundaire GBM).
2. Deelnemers moeten een gliale tumor hebben die terugkeert na eerdere eerstelijns bestralingstherapie (eerdere dosis moet 40-75 Gy zijn geweest en kan fotonen- of protonenstraling zijn geweest), en moet ondubbelzinnig bewijs hebben van tumorprogressie door MRI-scan

3. Alleen cohort A en subarm 1 van cohort B: De patiënt moet ten minste één meetbare (>=1 cm x 1 cm) contrastversterkende tumorfocus hebben waarvoor stereotactische radiochirurgie (SRS) klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door de onderzoeker, en moet stralingsdoelbereik kunnen bereiken zonder de dosisbeperkingen te overschrijden. Het contrastverhogende doel mag niet groter zijn dan 4 cm in maximale diameter. Multifocale ziekte is toegestaan ​​zolang aan dit criterium wordt voldaan

   • Subarmen 2 van cohort B kunnen tumoren van elke grootte hebben en de tumor hoeft niet vatbaar te zijn voor SRS

4. Alleen cohort B (chirurgische) patiënten: patiënten moeten een operatie ondergaan die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners
5. Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus moet beschikbaar zijn van elk eerder GBM-tumorspecimen; resultaten van routinematig gebruikte methoden voor MGMT-methylatietesten (bijv. mutageen gescheiden polymerasekettingreactie [MSPCR] of kwantitatieve polymerasekettingreactie [PCR]) zijn aanvaardbaar)
6. Patiënten mogen een behandeling hebben gehad voor een onbeperkt aantal eerdere recidieven, maar mogen niet eerder bevacizumab of andere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF/VEGFR)-remmers hebben gehad (uitzondering: eerdere bevacizumab is toegestaan ​​als het werd toegediend voor de behandeling van stralingsnecrose in plaats van progressieve tumor en werd gestopt ten minste 4 weken voorafgaand aan de MRI die tumorprogressie aantoonde). Voorafgaande gliadel-wafels zijn alleen toegestaan ​​als ze tijdens de eerste operatie voor GBM bij de eerste diagnose worden geplaatst.

7. Patiënten moeten hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie; de volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

   • 12 weken na voltooiing van de bestraling
   • 6 weken na een nitrosourea cytotoxische chemotherapie
   • 3 weken na een niet-nitrosoureum cytotoxische chemotherapie
   • 4 weken vanaf elk onderzoeksmiddel (niet door de Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurd voor glioblastoom), of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke korter is
   • 3 weken na een grote operatie, inclusief hersenchirurgie voor recidiverende tumorresectie
8. Als de patiënt systemische corticosteroïden gebruikt om hersenoedeem en/of hersenoedeemgerelateerde symptomen te behandelen, moet de dosis 2 mg dexamethason (of equivalent) per dag of minder zijn gedurende minimaal 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken
10. 18 jaar of ouder
11. Prestatiestatus Karnofsky >= 60
12. Levensverwachting >3 maanden
13. Absoluut aantal lymfocyten >= 500/uL

14. Adequate leverfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, als volgt gedefinieerd

    • Totaal bilirubine (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die in aanmerking komen voor de studie maar zijn vrijgesteld van het criterium voor totale bilirubine) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALAT en ASAT ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN)

15. Adequate nierfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, als volgt gedefinieerd:

    • Serumcreatinine <=1,5 x institutionele ULN OF berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >=50 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden >1,5x institutionele ULN

16. Reproductieve status

    1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
    2. Vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
    3. WOCBP moet ermee instemmen een adequate methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (zoals hieronder gedefinieerd) vanaf het moment van de onderzoeksscreening tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    4. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor anticonceptiemethode(n) (zoals hieronder gedefinieerd) vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoek
    5. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Deze WOCBP moeten echter wel een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze paragraaf.

    Deelnemers in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn en hun partners moeten minimaal instemmen met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie (zoals hieronder gedefinieerd) tijdens hun deelname, te beginnen op het moment van toestemming, tijdens de studiebehandeling en gedurende 180 dagen na de laatste dosis studiebehandeling(en).

    UITERST EFFECTIEVE ANTICONCEPTIEMETHODEN:

    • Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) door een WOCBP-patiënt of de WOCBP-partner van een mannelijke patiënt. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen
    • Niet-hormonale spiraaltjes
    • Bilaterale tubaligatie
    • vasectomie

    • Seksuele onthouding

      • Het is niet nodig om een ​​andere anticonceptiemethode te gebruiken wanneer volledige onthouding wordt gekozen.
      • WOCBP-deelnemers die kiezen voor volledige onthouding, moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan.
      • Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de WOCBP-deelnemers ervoor kiezen om af te zien van volledige onthouding.
17. Deelnemer dient zich naar het oordeel van de Onderzoeker te kunnen houden aan onderzoeksprocedures
18. Patiënten moeten de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger namens de patiënt te laten tekenen als de patiënt fysiek niet in staat is om toestemming te ondertekenen vanwege een neurologisch defect)

Uitsluitingscriteria

Elk van de volgende zaken zou de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek:

1. Contrastverhogende tumor in hersenstam of ruggenmerg (proefpersonen hebben geen spinale MRI nodig voor screening, maar bekende ruggenmergtumor is uitsluitend)
2. Diffuse leptomeningeale ziekte
3. Eerdere bevacizumab of andere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF/VEGFR)-remmers (uitzondering: eerdere bevacizumab is toegestaan ​​als het werd toegediend voor de behandeling van stralingsnecrose in plaats van progressieve tumor en werd gestopt ten minste 4 weken voorafgaand aan MRI die tumorprogressie aantoont) .
4. Patiënten met een klinisch significant massa-effect of middellijnverschuiving (bijv. 1-2 cm middellijnverschuiving)
5. Gebruik van andere immunosuppressieve medicatie dan steroïden, inclusief maar niet beperkt tot antimetabolieten, calcineurineremmers en/of anti-TNF-middelen binnen zes maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Voorafgaande diagnose van immunodeficiëntie
7. Eerdere solide orgaan- of beenmergtransplantatie

8. Auto-immuunziekte of bindweefselziekte die OFWEL (a) actief oplaait OF (b) in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

   UITZONDERINGEN: Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, bijnierinsufficiëntie waarvoor alleen een vervangende dosis corticosteroïden nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis, pemphigus of alopecia) die onder controle worden gehouden met lokale medicatie, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren in de afwezigheid van een externe trigger is toegestaan ​​om in te schrijven. Patiënten met astma die niet actief oplaaien zijn toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave die eerder zijn behandeld met thyreoïdectomie of radioactief jodium zijn toegestaan. Patiënten met coeliakie waarvan de symptomen onder controle zijn met een glutenvrij dieet zijn toegestaan. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën zoals spondylitis ankylopoetica, het syndroom van Sjögren, het syndroom van Raynaud en patiënten met positieve serologieën, zoals antinucleaire antilichamen (ANA) of anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en mogelijke noodzaak voor systemische behandeling, maar zouden anders in aanmerking moeten komen.

9. Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was
10. Bekend actief hepatitis B-virus (HBsAg-reactief) of actief hepatitis C-virus (HCV-RNA detecteerbaar met PCR)
11. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale therapie
12. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren, worden uitgesloten van deelname aan deze studie. Anders komen patiënten met eerdere of gelijktijdige maligniteit in aanmerking.
13. Elke ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico zou opleveren door de onderzoeksbehandeling.

14. Patiënten met ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende aandoeningen, komen niet in aanmerking:

    • Myocardinfarct of ongecontroleerde angina pectoris binnen 90 dagen voorafgaand aan toestemming
    • Geschiedenis van klinisch significante aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades pointes)
    • Geschiedenis van cardiomyopathie, pericarditis, significante pericardiale effusie, myocarditis of New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV congestief hartfalen
15. Bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam dat niet onder controle kan worden gebracht met standaardmaatregelen (bijv. antihistaminica en corticosteroïden)
16. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
17. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte
18. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten
19. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) en tyfus. Intranasale griepvaccins zijn niet toegestaan.
20. De deelnemer mag niet gelijktijdig worden ingeschreven in een interventionele klinische studie