Anti-GITR/Anti-PD1/Stereotaktinen radiokirurgia toistuvassa glioblastoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aiempi histopatologisesti todistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) asteen IV glioblastooman diagnoosi TAI histopatologisesti todistettu gliosarkooman diagnoosi TAI glioblastooman molekyylidiagnoosi c-IMPACT-NOW-kriteerien mukaan ("diffuusi astrosyyttinen gliooma, IDH-villityyppi, glioblastooman molekyyliominaisuuksilla, WHO-aste IV"; tämä edellyttää joko EGFR:n monistumista, koko kromosomin 7 vahvistusta JA koko kromosomin 10 menetystä tai TERT-promoottorimutaatiota). Osallistujat ovat kelvollisia, jos aiempi diagnoosi oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehtiin histologinen glioblastoomadiagnoosi (esim. toissijainen GBM).
2. Osallistujilla on oltava gliakasvain, joka uusiutuu aiemman ensilinjan sädehoidon jälkeen (aiemmin annoksen on täytynyt olla 40-75 Gy ja se on saattanut olla joko fotoni- tai protonisäteilyä), ja heillä on oltava yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä magneettikuvauksella.

3. Vain kohortti A ja kohortin B alahaara 1: Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva (>=1 cm x 1 cm) kontrastia lisäävä kasvainfookus, jolle stereotaktinen radiokirurgia (SRS) on kliinisesti aiheellista tutkijan määrittämänä. kyettävä saavuttamaan säteilytavoitteen kattavuus ylittämättä annosrajoituksia. Kontrastia lisäävän kohteen enimmäishalkaisija ei saa olla yli 4 cm. Multifokaalinen sairaus on sallittu niin kauan kuin tämä kriteeri täyttyy

   • Kohortin B alahaaroissa 2 voi olla minkä kokoisia kasvainta tahansa, eikä kasvaimen tarvitse olla SRS-käsittelyssä

4. Vain kohortin B (kirurgiset) potilaat: potilaille on tehtävä leikkaus, joka on kliinisesti indikoitu heidän hoidontarjoajiensa mukaan
5. Kasvaimen O-6-metyyliguaniini-deoksiribonukleiinihapon (DNA) metyylitransferaasin (MGMT) metylaatiotilan on oltava saatavilla kaikista aiemmista GBM-kasvainnäytteestä; rutiininomaisesti käytettyjen MGMT-metylaatiotestien menetelmien tulokset (esim. mutageenisesti erotettu polymeraasiketjureaktio [MSPCR] tai kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio [PCR]) ovat hyväksyttäviä)
6. Potilaat ovat saaneet olla saaneet hoitoa rajoittamattomaan määrään aiempia pahenemisvaiheita, mutta he eivät saaneet olla aiemmin saaneet bevasitsumabia tai muita verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF/VEGFR) estäjiä (poikkeus: aiempi bevasitsumabi on sallittu, jos sitä on annettu säteilynekroosin hoitoon mieluummin kuin progressiivinen kasvain ja lopetettiin vähintään 4 viikkoa ennen magneettikuvausta, joka osoitti kasvaimen etenemistä). Aiemmat gliadel-kiekot ovat sallittuja vain, jos ne asetetaan ensimmäisen GBM-leikkauksen aikana alkuperäisen diagnoosin yhteydessä.

7. Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon vakavasta toksisuudesta; seuraavat aikavälit aikaisemmista hoidoista ovat kelvollisia:

   • 12 viikkoa säteilyn päättymisestä
   • 6 viikkoa nitrosourea sytotoksisesta kemoterapiasta
   • 3 viikkoa ei-nitrosourea-sytotoksisesta kemoterapiasta
   • 4 viikkoa kaikista tutkimusaineista (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymästä glioblastoomaa varten) tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on lyhyempi
   • 3 viikkoa kaikista suurista leikkauksista, mukaan lukien aivoleikkaus uusiutuvan kasvaimen resektioon
8. Jos potilas käyttää systeemisiä kortikosteroideja aivoturvotuksen ja/tai aivoturvotukseen liittyvien oireiden hoitoon, annoksen on oltava 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa) päivittäin tai vähemmän vähintään 5 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Potilaiden on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet
10. Ikä 18 tai vanhempi
11. Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 60
12. Elinajanodote > 3 kuukautta
13. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä >= 500/ul

14. Riittävä maksan toiminta 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, määritelty seuraavasti

    • Kokonaisbilirubiini (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, jotka voivat osallistua tutkimukseen, mutta jotka on vapautettu kokonaisbilirubiinin kelpoisuuskriteeristä) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT ja AST ≤ 2,5x normaalin yläraja (ULN)

15. Riittävä munuaisten toiminta 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, määritellään seuraavasti:

    • Seerumin kreatiniini <=1,5 x laitoksen ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) >=50 ml/min koehenkilöillä, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN

16. Lisääntymistila

    1. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
    2. Naisten on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
    3. WOCBP:n on suostuttava käyttämään asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi (kuten on määritelty alla) tutkimusseulonnasta 180 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
    4. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ohjeita ehkäisymenetelmistä (kuten on määritelty alla) alkaen ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta 180 päivään viimeisen tutkimusannoksen jälkeen.
    5. Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Näille WOCBP:ille on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

    Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien osallistujien ja heidän kumppaniensa on vähintäänkin suostuttava erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön (kuten on määritelty alla) koko osallistumisensa ajan suostumuksesta alkaen, tutkimushoidon aikana ja 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT:

    • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD) WOCBP-kohteen tai miespuolisen WOCBP-kumppanin toimesta. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä yhtenä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä
    • Ei-hormonaaliset IUD:t
    • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation
    • Vasektomia

    • Seksuaalinen pidättyvyys

      • Mitään muuta ehkäisymenetelmää ei tarvitse käyttää, kun valitaan täydellinen pidättäytyminen.
      • WOCBP:n osallistujien, jotka valitsevat täydellisen raittiuden, on jatkettava raskaustestien tekemistä.
      • Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että WOCBP:n osallistujat päättävät luopua täydellisestä pidättymisestä.
17. Osallistujan tulee tutkijan näkemyksen mukaan kyetä noudattamaan tutkimusmenettelyjä
18. Potilaiden on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus (tai heillä on oltava laillisesti valtuutetun edustajan allekirjoitus potilaan puolesta, jos potilas ei fyysisesti pysty allekirjoittamaan suostumusta neurologisen puutteen vuoksi)

Poissulkemiskriteerit

Mikä tahansa seuraavista sulkee kohteen pois tutkimukseen osallistumisesta:

1. Kontrastia tehostava kasvain aivorungossa tai selkäytimessä (koehenkilöt eivät tarvitse selkärangan magneettikuvausta seulontaan, mutta tunnettu selkäydinkasvain on poissulkeva)
2. Diffuusi leptomeningeaalinen sairaus
3. Aiempi bevasitsumabi tai muut verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF/VEGFR) estäjät (poikkeus: aiempi bevasitsumabi on sallittu, jos sitä on annettu säteilynekroosin hoitoon etenevän kasvaimen sijaan ja se lopetettiin vähintään 4 viikkoa ennen magneettikuvausta, joka osoitti kasvaimen etenemistä) .
4. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä massavaikutus tai keskilinjan siirtymä (esim. 1-2 cm keskilinjan siirtymä)
5. Muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kuin steroidien käyttö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, antimetaboliitit, kalsineuriinin estäjät ja/tai anti-TNF-aineet kuuden kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta
6. Immuunipuutosdiagnoosi
7. Aiempi kiinteä elin tai luuydinsiirto

8. Autoimmuunisairaus tai sidekudossairaus, joka JOKO (a) pahenee aktiivisesti TAI (b) on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli käyttämällä sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä).

   POIKKEUKSET: Henkilöt, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, lisämunuaisten vajaatoiminta, joka vaatii vain kortikosteroidikorvausannoksia, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi, pemfigus tai hiustenlähtö) hallinnassa paikallisilla lääkkeillä tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen liipaisimen puuttuessa voivat ilmoittautua. Potilaat, joilla on astma, joka ei pahene aktiivisesti, ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin ollut Graven tauti ja joita on aiemmin hoidettu kilpirauhasen poistolla tai radiojodilla, ovat sallittuja. Keliakiapotilaat, joiden oireet saadaan hallintaan gluteenittomalla ruokavaliolla, ovat sallittuja. Potilailta, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, kuten selkärankareuma, Sjogrenin oireyhtymä, Raynaudin oireyhtymä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) tai kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen tarpeen varalta. systeemiseen hoitoon, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen.

9. Aiempi ei-tarttuva pneumoniitti, joka vaati steroidihoitoa
10. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBsAg-reaktiivinen) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV RNA havaittavissa PCR:llä)
11. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa
12. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Muussa tapauksessa potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia.
13. Mikä tahansa vakava, hallitsematon lääketieteellinen häiriö, ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus tai aktiivinen, hallitsematon infektio, joka tutkijan mielestä asettaisi koehenkilön kohtuuttoman riskin tutkimushoidosta.

14. Potilaat, joilla on hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mikä tahansa seuraavista, eivät ole tukikelpoisia:

    • Sydäninfarkti tai hallitsematon angina pectoris 90 päivän sisällä ennen suostumusta
    • Aiemmin kliinisesti merkittävä rytmihäiriö (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades pointes)
    • Aiempi kardiomyopatia, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, sydänlihastulehdus tai New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokan III-IV sydämen vajaatoiminta
15. Tunnettu yliherkkyys toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle, jota ei voida hallita tavanomaisilla toimenpiteillä (esim. antihistamiinit ja kortikosteroidit)
16. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
17. Koehenkilöt, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden hoitamiseksi
18. Raskaana olevat naiset suljetaan pois
19. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä ovat tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuume, rabies, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) ja lavantauti, mutta eivät rajoitu niihin. Intranasaaliset influenssarokotteet eivät ole sallittuja.
20. Osallistuja ei saa olla samanaikaisesti mukana mihinkään interventiotutkimukseen