Anti-GITR/Anti-PD1/Sztereotaktikus sugársebészet visszatérő glioblasztómában

Bevételi kritériumok:

1. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) IV. fokozatú glioblasztóma, VAGY hisztopatológiailag igazolt gliosarkóma diagnózisa, VAGY glioblasztóma molekuláris diagnózisa c-IMPACT-NOW kritériumok szerint ("diffúz asztrocitás glioma, IDH-vad típusú, glioblasztóma molekuláris jellemzőivel, WHO IV fokozat"; ehhez vagy az EGFR amplifikációja, a teljes kromoszóma 7. növekedése ÉS a 10. teljes kromoszóma elvesztése vagy a TERT promoter mutációja szükséges). A résztvevők jogosultak arra, hogy a korábbi diagnózis alacsony fokú glióma volt, és ezt követően glioblasztóma szövettani diagnózisa történt (pl. másodlagos GBM).
2. A résztvevőknek olyan gliatumorral kell rendelkezniük, amely a korábbi első vonalbeli sugárkezelést követően ismétlődően jelentkezik (a korábbi dózisnak 40-75 Gy-nek kellett lennie, és lehet, hogy foton- vagy protonsugárzás volt), és MRI-vizsgálattal egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezniük a tumor progressziójáról.

3. Csak az A-kohorsz és a B-kohorsz 1-es alkarja: A páciensnek legalább egy mérhető (>=1cm x 1cm) kontrasztfokozó tumorfókusszal kell rendelkeznie, amelyre a vizsgáló meghatározása szerint a sztereotaxiás sugársebészet (SRS) klinikailag indokolt. képes legyen elérni a sugárzási céllefedettséget a dóziskorlátok túllépése nélkül. A kontrasztfokozó céltárgy maximális átmérője nem lehet 4 cm-nél nagyobb. A multifokális betegség mindaddig megengedett, amíg ez a kritérium teljesül

   • A B kohorsz 2. alkarjaiban bármilyen méretű daganat lehet, és a daganatnak nem kell SRS-nek alávetni

4. Csak B kohorsz (sebészeti) betegek: a betegeket a kezelőorvosuk által meghatározott klinikailag indokolt műtéten kell átesni.
5. A tumor O-6-metilguanin-dezoxiribonukleinsav (DNS) metiltranszferáz (MGMT) metilációs állapotának rendelkezésre kell állnia bármely korábbi GBM tumormintából; az MGMT metilációs tesztelésére rutinszerűen használt módszerek eredményei (pl. mutagénesen elválasztott polimeráz láncreakció [MSPCR] vagy kvantitatív polimeráz láncreakció [PCR]) elfogadható)
6. Előfordulhat, hogy a betegek korlátlan számú korábbi relapszus miatt kaptak kezelést, de nem kaphattak korábban bevacizumabot vagy más vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF/VEGFR) gátlót (kivétel: a korábbi bevacizumab akkor megengedett, ha sugárelhalás kezelésére alkalmazták, nem pedig sugárzási nekrózis kezelésére). progresszív tumor, és legalább 4 héttel az MRI előtt leállították, ami a tumor progresszióját mutatta). Korábbi gliadel ostyák csak akkor engedélyezettek, ha a kezdeti diagnóziskor a GBM első műtétje során helyezték el őket.

7. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés súlyos toxicitásából; a következő időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

   • 12 hét a besugárzás befejezése után
   • 6 héttel a nitrozourea citotoxikus kemoterápia után
   • 3 héttel egy nem-nitrozoura citotoxikus kemoterápia után
   • 4 héttel bármely vizsgált (glioblasztóma miatt nem Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott) ágenstől, vagy a vizsgált szer legalább 5 felezési idejénél rövidebb időintervallumon belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb
   • 3 héttel minden nagyobb műtét után, beleértve a visszatérő daganat reszekciós agyműtétét is
8. Ha a beteg szisztémás kortikoszteroidokat szed az agyödéma és/vagy az agyödémával összefüggő tünetek kezelésére, a dózisnak napi 2 mg dexametazonnak (vagy ennek megfelelőnek) kell lennie, legalább 5 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
9. A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére
10. 18 éves vagy idősebb
11. Karnofsky teljesítmény állapota >= 60
12. Várható élettartam > 3 hónap
13. Abszolút limfocitaszám >= 500/uL

14. Megfelelő májfunkció a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, az alábbiak szerint

    • Összes bilirubin (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik jogosultak a vizsgálatra, de mentesülnek a teljes bilirubin alkalmassági kritériuma alól) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT és AST ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese (ULN)

15. Megfelelő vesefunkció a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, az alábbiak szerint:

    • Szérum kreatinin <=1,5-szerese az intézményi ULN-nek VAGY számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebességet is lehet használni a kreatinin vagy a CrCl helyett) >=50 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint >1,5-szerese az intézményi ULN-nek

16. Reproduktív állapot

    1. A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 7 napon belül.
    2. A nőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig
    3. A WOCBP-nek bele kell egyeznie, hogy megfelelő módszert alkalmaz a terhesség elkerülésére (az alábbiakban meghatározottak szerint) a vizsgálati szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjától számított 180 napig
    4. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk, hogy követik a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat (az alábbiakban meghatározottak szerint), kezdve a vizsgálati gyógyszer első adagjával a vizsgálat utolsó adagját követő 180 napig.
    5. A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. Azonban ezeken a WOCBP-ken továbbra is terhességi tesztet kell végezni az ebben a részben leírtak szerint.

    A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív résztvevőknek és partnereiknek legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma (az alábbiakban meghatározottak szerint) használatában kell részt venniük részvételük teljes időtartama alatt, a beleegyezés időpontjától, a vizsgálati kezelés alatt és 180 évig. nappal a vizsgálati kezelés(ek) utolsó adagja után.

    KIVÁLÓAN HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK:

    • Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátló tablettákat, hüvelygyűrűt, injekciókat, implantátumokat és méhen belüli eszközöket (IUD) a WOCBP alany vagy a férfi alany WOCBP partnere által. A vizsgálatban részt vevő férfi alanyok női partnerei az egyik elfogadható fogamzásgátló módszerként használhatnak hormonalapú fogamzásgátlót, mivel nem kapnak vizsgálati gyógyszert.
    • Nem hormonális IUD-k
    • Kétoldali Tubal lekötés
    • Vasectomia

    • Szexuális absztinencia

      • A teljes absztinencia választása esetén nincs szükség más fogamzásgátlási módszerre.
      • A WOCBP azon résztvevőinek, akik a teljes absztinencia mellett döntenek, továbbra is terhességi tesztet kell végezniük.
      • Abban az esetben, ha a WOCBP résztvevői a teljes absztinencia mellőzése mellett döntenek, meg kell beszélni a rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit.
17. A résztvevőnek a Vizsgáló véleménye szerint képesnek kell lennie a vizsgálati eljárások betartására
18. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálati eljárásokat, és beleegyezzenek a vizsgálatban való részvételbe írásos beleegyező nyilatkozat megadásával (vagy jogilag meghatalmazott képviselővel kell aláírniuk a beteg nevében, ha a beteg neurológiai hiány miatt fizikailag nem tudja aláírni a hozzájárulását)

Kizárási kritériumok

Az alábbiak bármelyike ​​kizárná az alanyt a vizsgálatban való részvételből:

1. Kontrasztjavító daganat az agytörzsben vagy a gerincvelőben (az alanyok nem igényelnek gerinc MRI-t a szűréshez, de az ismert gerincvelődaganat kizárás)
2. Diffúz leptomeningeális betegség
3. Korábbi bevacizumab vagy egyéb vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF/VEGFR) gátlók (kivétel: a korábbi bevacizumab megengedett, ha nem progresszív tumor, hanem sugárelhalás kezelésére adták, és legalább 4 héttel az MRI előtt abbahagyták, ami a tumor progresszióját mutatja) .
4. Klinikailag jelentős tömeghatással vagy középvonali eltolódással (például 1-2 cm-es középvonali eltolódással) rendelkező betegek
5. A szteroidokon kívül bármilyen immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása, beleértve, de nem kizárólagosan az antimetabolitokat, kalcineurin inhibitorokat és/vagy anti-TNF ágenseket a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított hat hónapon belül
6. Az immunhiány előzetes diagnosztizálása
7. Korábbi szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáció

8. Olyan autoimmun vagy kötőszöveti betegség, amely VAGY (a) aktívan fellángol, VAGY (b) szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

   KIVÉTELEK: I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosis, csak helyettesítő dózisú kortikoszteroidokat igénylő mellékvese-elégtelenség, helyi gyógyszerekkel kontrollált bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör, pemphigus vagy alopecia), vagy olyan állapotok, amelyek nem várhatóan kiújulnak külső trigger hiánya esetén engedélyezett a regisztráció. A nem aktívan fellángolt asztmában szenvedő betegek megengedettek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében Grave-kór szerepel, és korábban pajzsmirigyeltávolítással vagy radiojóddal kezelték, megengedett. Azok a cöliákiában szenvedő betegek, akiknek tüneteit gluténmentes diétával kontrollálják, engedélyezettek. A rheumatoid arthritisben és más ízületi bántalmakban, például spondylitis ankylopoetica, Sjogren-szindrómában, Raynaud-szindrómában szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA) vagy pajzsmirigy-ellenes antitestek, meg kell vizsgálni a célszerv érintettségét és a lehetséges szükségességet. szisztémás kezelésre, de egyébként alkalmasnak kell lenniük.

9. Nem fertőző tüdőgyulladás az anamnézisben, amely szteroid kezelést igényelt
10. Ismert aktív hepatitis B vírus (HBsAg reaktív) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV RNS PCR-rel kimutatható)
11. Humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív betegek antiretrovirális terápiában
12. Azokat a betegeket, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes kórtörténete vagy kezelése megzavarhatja a vizsgálati séma biztonságossági vagy hatásossági értékelését, kizárják ebből a vizsgálatból. Ellenkező esetben a korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatos betegek jogosultak.
13. Bármilyen súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatnak tenné ki az alanyt a vizsgálati kezelés miatt.

14. A kontrollálatlan vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiak bármelyikét, nem jogosultak:

    • Szívinfarktus vagy kontrollálatlan angina a beleegyezés előtt 90 napon belül
    • Klinikailag jelentős aritmia a kórtörténetben (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades pointes)
    • Kardiomiopátia, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, szívizomgyulladás vagy a New York Heart Association (NYHA) III-IV. funkcionális osztálya szerinti pangásos szívelégtelenség anamnézisében
15. Más monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység, amely nem szabályozható szokásos intézkedésekkel (például antihisztaminok és kortikoszteroidok)
16. Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
17. Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva
18. Terhes nők kizárva
19. Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Ilyen például, de nem kizárólagosan, a kanyaró, a mumpsz, a rubeola, a varicella/zoster, a sárgaláz, a veszettség, a Bacillus Celmette-Guerin (BCG) és a tífusz. Az intranazális influenza elleni védőoltások nem megengedettek.
20. A résztvevőt nem szabad egyidejűleg bevonni semmilyen intervenciós klinikai vizsgálatba