Radiochirurgie anti-GITR/anti-PD1/stéréotaxique, dans le glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

1. Diagnostic antérieur prouvé par histopathologie de glioblastome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), OU diagnostic histopathologiquement prouvé de gliosarcome, OU diagnostic moléculaire de glioblastome selon les critères c-IMPACT-NOW ("gliome astrocytaire diffus, IDH-type sauvage, avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome, Grade IV de l'OMS ; cela nécessite la présence soit d'une amplification de l'EGFR, soit d'un gain de chromosome 7 entier ET d'une perte de chromosome 10 entier, soit d'une mutation du promoteur TERT). Les participants sont éligibles si le diagnostic antérieur était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de glioblastome a été posé (par ex. GBM secondaire).
2. Les participants doivent avoir une tumeur gliale récurrente après une radiothérapie de première intention (la dose précédente doit avoir été de 40 à 75 Gy et peut avoir été un rayonnement photonique ou protonique), et doivent avoir des preuves sans équivoque de la progression de la tumeur par IRM

3. Cohorte A et sous-groupe 1 de la cohorte B uniquement : le patient doit avoir au moins un foyer tumoral mesurable (> = 1 cm x 1 cm) pour lequel la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est cliniquement indiquée, comme déterminé par l'investigateur, et doit être en mesure d'atteindre la couverture cible de rayonnement sans dépasser les contraintes de dose. La cible de contraste ne doit pas dépasser 4 cm de diamètre maximal. La maladie multifocale est autorisée tant que ce critère est rempli

   • Les sous-groupes 2 de la cohorte B peuvent avoir n'importe quelle taille de tumeur, et la tumeur n'a pas besoin de se prêter au SRS

4. Patients de la cohorte B (chirurgie) uniquement : les patients doivent subir une intervention chirurgicale cliniquement indiquée, telle que déterminée par leurs prestataires de soins
5. Le statut de méthylation de l'acide O-6-méthylguanine-désoxyribonucléique (ADN) méthyltransférase (MGMT) de la tumeur doit être disponible à partir de tout échantillon de tumeur GBM antérieur ; les résultats des méthodes couramment utilisées pour les tests de méthylation MGMT (par ex. la réaction en chaîne par polymérase à séparation mutagène [MSPCR] ou la réaction en chaîne par polymérase quantitative [PCR]) sont acceptables)
6. Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour un nombre illimité de rechutes antérieures, mais ne doivent pas avoir reçu auparavant de bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF/VEGFR) (exception : le bévacizumab antérieur est autorisé s'il a été administré pour le traitement de la nécrose radique plutôt que tumeur évolutive et a été arrêté au moins 4 semaines avant l'IRM démontrant une progression tumorale). Les plaquettes de gliadel antérieures ne sont autorisées que si elles sont placées lors de la première intervention chirurgicale pour GBM lors du diagnostic initial.

7. Les patients doivent s'être remis d'une toxicité sévère d'un traitement antérieur ; les intervalles suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

   • 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie
   • 6 semaines après une chimiothérapie cytotoxique à base de nitrosourée
   • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie cytotoxique non nitrosourée
   • 4 semaines à partir de tout agent expérimental (non approuvé par la Food and Drug Administration [FDA] pour le glioblastome), ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus courte
   • 3 semaines après toute intervention chirurgicale majeure, y compris la chirurgie cérébrale pour la résection tumorale récurrente
8. Si le patient prend des corticostéroïdes systémiques pour traiter l'œdème cérébral et/ou les symptômes liés à l'œdème cérébral, la dose doit être de 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour ou moins pendant au moins 5 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
9. Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux
10. 18 ans ou plus
11. Statut de performance de Karnofsky >= 60
12. Espérance de vie > 3 mois
13. Numération lymphocytaire absolue >= 500/uL

14. Fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, définie comme suit

    • Bilirubine totale (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, qui sont éligibles pour l'étude mais exemptés du critère d'éligibilité de la bilirubine totale) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT et AST ≤ 2,5x la limite supérieure de la normale (LSN)

15. Fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, définie comme suit :

    • Créatinine sérique <= 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine calculée (le taux de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) >= 50 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle

16. Statut reproductif

    1. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude.
    2. Les femmes doivent accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
    3. WOCBP doit accepter d'utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse (telle que définie ci-dessous) à partir du moment du dépistage de l'étude jusqu'à 180 jours à compter de la dernière dose du médicament à l'étude
    4. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception (telles que définies ci-dessous) en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'étude
    5. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, ces WOCBP doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

    Au minimum, les participants en âge de procréer qui sont sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter l'utilisation d'une forme de contraception hautement efficace (telle que définie ci-dessous) tout au long de leur participation à partir du moment du consentement, pendant le traitement de l'étude et pendant 180 heures. jours après la dernière dose du ou des traitements à l'étude.

    MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES :

    • Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin. Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude
    • DIU non hormonaux
    • Ligature bilatérale des trompes
    • Vasectomie

    • Abstinence sexuelle

      • Il n'est pas nécessaire d'utiliser une autre méthode de contraception lorsque l'abstinence complète est choisie.
      • Les participantes au WOCBP qui choisissent l'abstinence complète doivent continuer à passer des tests de grossesse.
      • Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où les participants au WOCBP choisissent de renoncer à l'abstinence complète.
17. Le participant doit, de l'avis de l'investigateur, être en mesure de se conformer aux procédures d'étude
18. Les patients doivent être en mesure de comprendre les procédures de l'étude et accepter de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit (ou faire signer un représentant légalement autorisé au nom du patient si le patient est physiquement incapable de signer le consentement en raison d'un déficit neurologique)

Critère d'exclusion

L'un des éléments suivants exclurait le sujet de la participation à l'étude :

1. Tumeur de contraste dans le tronc cérébral ou la moelle épinière (les sujets n'ont pas besoin d'IRM vertébrale pour le dépistage, mais une tumeur connue de la moelle épinière est exclusive)
2. Maladie leptoméningée diffuse
3. Bevacizumab antérieur ou d'autres inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF/VEGFR) (exception : le bevacizumab antérieur est autorisé s'il a été administré pour le traitement de la radionécrose plutôt que d'une tumeur évolutive et a été arrêté au moins 4 semaines avant l'IRM montrant la progression de la tumeur) .
4. Patients présentant un effet de masse cliniquement significatif ou un décalage de la ligne médiane (par exemple, 1 à 2 cm de décalage de la ligne médiane)
5. Utilisation de tout médicament immunosuppresseur autre que les stéroïdes, y compris, mais sans s'y limiter, les antimétabolites, les inhibiteurs de la calcineurine et / ou les agents anti-TNF dans les six mois suivant le début du médicament à l'étude
6. Diagnostic préalable d'immunodéficience
7. Transplantation antérieure d'organe solide ou de moelle osseuse

8. Maladie auto-immune ou du tissu conjonctif qui est SOIT (a) en poussée active SOIT (b) a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   EXCEPTIONS : Sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, d'insuffisance surrénalienne nécessitant uniquement une dose de remplacement de corticostéroïdes, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis, le pemphigus ou l'alopécie) contrôlés par des médicaments topiques, ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent dans le l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire. Les patients souffrant d'asthme qui n'est pas actif sont autorisés. Les patients ayant des antécédents de maladie de Grave ayant déjà été traités par thyroïdectomie ou à l'iode radioactif sont autorisés. Les patients atteints de la maladie coeliaque dont les symptômes sont contrôlés par un régime sans gluten sont autorisés. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies telles que la spondylarthrite ankylosante, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Raynaud et les patients présentant des sérologies positives, telles que des anticorps antinucléaires (ANA) ou des anticorps antithyroïdiens, doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et d'un besoin potentiel pour un traitement systémique, mais devraient autrement être éligibles.

9. Antécédents de pneumonie non infectieuse ayant nécessité un traitement aux stéroïdes
10. Virus de l'hépatite B actif connu (HBsAg réactif) ou virus de l'hépatite C actif (ARN du VHC détectable par PCR)
11. Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral
12. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont exclus de cet essai. Sinon, les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante sont éligibles.
13. Tout trouble médical grave et non contrôlé, maladie systémique non maligne ou infection active et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif du traitement à l'étude.

14. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants ne sont pas éligibles :

    • Infarctus du myocarde ou angine de poitrine non contrôlée dans les 90 jours précédant le consentement
    • Antécédents d'arythmie cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou pointes de torsades)
    • Antécédents de cardiomyopathie, de péricardite, d'épanchement péricardique important, de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association (NYHA)
15. Hypersensibilité connue à un autre anticorps monoclonal qui ne peut pas être contrôlée par des mesures standard (par exemple, antihistaminiques et corticostéroïdes)
16. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
17. Sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
18. Les femmes enceintes sont exclues
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/zona, la fièvre jaune, la rage, le bacille Celmette-Guérin (BCG) et la typhoïde. Les vaccins intranasaux contre la grippe ne sont pas autorisés.
20. Le participant ne doit pas être simultanément inscrit à un essai clinique interventionnel