Anti-GITR/Anti-PD1/stereotaktisk radiokirurgi, ved tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Tidligere histopatologisk påvist diagnose av Verdens helseorganisasjon (WHO) grad IV glioblastom, ELLER histopatologisk påvist diagnose av gliosarkom, ELLER molekylær diagnose av glioblastom i henhold til c-IMPACT-NOW-kriterier ("diffust astrocytisk gliom, IDH-villtype, med molekylære trekk ved glioblastom, WHO grad IV"; dette krever tilstedeværelse av enten amplifikasjon av EGFR, hel kromosom 7 forsterkning OG tap av hele kromosom 10, eller TERT-promotermutasjon). Deltakere er kvalifisert hvis den tidligere diagnosen var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av glioblastom ble stilt (f. sekundær GBM).
2. Deltakerne må ha gliatumor som er tilbakevendende etter tidligere førstelinjestrålebehandling (tidligere dose må ha vært 40-75 Gy og kan ha vært enten foton- eller protonstråling), og må ha utvetydige bevis på tumorprogresjon ved MR-skanning

3. Kun kohort A og underarm 1 av kohort B: Pasienten må ha minst ett målbart (>=1cm x 1cm) kontrastforsterkende tumorfokus som stereotaktisk radiokirurgi (SRS) er klinisk indisert for, som bestemt av etterforskeren, og må kunne oppnå strålemålsdekning uten å overskride dosebegrensninger. Det kontrastforbedrende målet må ikke være større enn 4 cm i maksimal diameter. Multifokal sykdom er tillatt så lenge dette kriteriet er oppfylt

   • Underarmer 2 av kohort B kan ha svulst i alle størrelser, og svulsten trenger ikke å være mottagelig for SRS

4. Bare kohort B (kirurgiske) pasienter: pasienter må gjennomgå kirurgi som er klinisk indisert som bestemt av deres omsorgsleverandører
5. Tumor O-6-metylguanin-deoksyribonukleinsyre (DNA) metyltransferase (MGMT) metyleringsstatus må være tilgjengelig fra tidligere GBM-svulstprøver; resultater av rutinemessig brukte metoder for MGMT-metyleringstesting (f.eks. mutagenisk separert polymerasekjedereaksjon [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon [PCR]) er akseptable)
6. Pasienter kan ha hatt behandling for et ubegrenset antall tidligere tilbakefall, men må ikke ha hatt tidligere bevacizumab eller andre vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF/VEGFR)-hemmere (unntak: tidligere bevacizumab er tillatt hvis det ble administrert for behandling av strålingsnekrose i stedet for progressiv svulst og ble stoppet minst 4 uker før MR som viste tumorprogresjon). Tidligere gliadelskiver er kun tillatt hvis de plasseres under den første operasjonen for GBM ved første diagnose.

7. Pasienter må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

   • 12 uker fra fullført stråling
   • 6 uker fra en nitrosourea cytotoksisk kjemoterapi
   • 3 uker fra en ikke-nitrosourea cytotoksisk kjemoterapi
   • 4 uker fra eventuelle undersøkelsesmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkjent for glioblastom) eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortest
   • 3 uker fra enhver større operasjon, inkludert hjerneoperasjon for residiverende tumorreseksjon
8. Hvis pasienten bruker systemiske kortikosteroider for å behandle hjerneødem og/eller hjerneødemrelaterte symptomer, må dosen være 2 mg deksametason (eller tilsvarende) daglig eller mindre i minimum 5 dager før første dose av studiemedikamentet.
9. Pasienter må kunne svelge orale medisiner
10. Alder 18 år eller eldre
11. Karnofsky ytelsesstatus >= 60
12. Forventet levealder >3 måneder
13. Absolutt antall lymfocytter >= 500/uL

14. Tilstrekkelig leverfunksjon innen 7 dager før start av studiebehandling, definert som følger

    • Total bilirubin (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som er kvalifisert for studien, men unntatt fra kriteriet for total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT og AST ≤ 2,5x øvre normalgrense (ULN)

15. Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 7 dager før start av studiebehandling, definert som følger:

    • Serumkreatinin <=1,5 x institusjonell ULN ELLER beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) >=50 ml/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer >1,5x institusjonell ULN

16. Reproduktiv status

    1. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 7 dager før start av studiemedikamentet.
    2. Kvinner må godta å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen
    3. WOCBP må godta å bruke en adekvat metode for å unngå graviditet (som definert nedenfor) fra tidspunktet for studiescreening til 180 dager fra siste dose av studiemedikamentet
    4. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) (som definert nedenfor) fra og med den første dosen av studiemedikamentet til 180 dager etter den siste dosen av studien
    5. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må disse WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

    Som et minimum må deltakere i fertil alder som er seksuelt aktive og deres partnere godta bruken av en svært effektiv form for prevensjon (som definert nedenfor) gjennom hele deres deltakelse fra tidspunktet for samtykke, under studiebehandlingen og i 180 dager etter siste dose av studiebehandling(er).

    HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER:

    • Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) av WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner. Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin
    • Ikke-hormonelle spiraler
    • Bilateral Tubal ligering
    • Vasektomi

    • Seksuell avholdenhet

      • Det er ikke nødvendig å bruke noen annen prevensjonsmetode når fullstendig avholdenhet er valgt.
      • WOCBP-deltakere som velger fullstendig avholdenhet må fortsette å ha graviditetstester.
      • Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle WOCBP-deltakerne velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.
17. Deltaker må etter utrederens oppfatning være i stand til å følge studieprosedyrer
18. Pasienter må være i stand til å forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke (eller ha lovlig autorisert representant signere på pasientens vegne hvis pasienten fysisk ikke er i stand til å signere samtykke på grunn av nevrologisk mangel)

Eksklusjonskriterier

Enhver av følgende vil utelukke forsøkspersonen fra deltakelse i studien:

1. Kontrastforsterkende svulst i hjernestammen eller ryggmargen (personene trenger ikke ryggmargs-MR for screening, men kjent ryggmargssvulst er ekskluderende)
2. Diffus leptomeningeal sykdom
3. Tidligere bevacizumab eller andre vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF/VEGFR)-hemmere (unntak: tidligere bevacizumab er tillatt hvis det ble administrert for behandling av strålingsnekrose i stedet for progressiv tumor og ble stoppet minst 4 uker før MR som viser tumorprogresjon) .
4. Pasienter med klinisk signifikant masseeffekt eller midtlinjeforskyvning (f.eks. 1-2 cm midtlinjeforskyvning)
5. Bruk av andre immundempende medisiner enn steroider, inkludert men ikke begrenset til antimetabolitter, kalsineurinhemmere og/eller anti-TNF-midler innen seks måneder etter start av studiemedikamentet
6. Tidligere diagnose av immunsvikt
7. Tidligere solid organ- eller benmargstransplantasjon

8. Autoimmun eller bindevevssykdom som ENTEN (a) er aktivt blusset ELLER (b) har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

   UNNTAK: Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, binyrebarksvikt som kun krever erstatningsdose kortikosteroider, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis, pemphigus eller alopecia) kontrollert med aktuelle medisiner, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg ved fravær av en ekstern trigger er tillatt å melde seg på. Pasienter med astma som ikke aktivt blusser er tillatt. Pasienter med en historie med Graves sykdom som tidligere er behandlet med tyreoidektomi eller radiojod er tillatt. Pasienter med cøliaki hvis symptomer kontrolleres med glutenfri diett er tillatt. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter som ankyloserende spondylitt, Sjogrens syndrom, Raynaud syndrom og pasienter med positive serologier, slik som antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyroidantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert.

9. Anamnese med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroidbehandling
10. Kjent aktivt hepatitt B-virus (HBsAg-reaktivt) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV RNA påviselig ved PCR)
11. Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral terapi
12. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, ekskluderes fra denne studien. Ellers er pasienter med tidligere eller samtidig malignitet kvalifisert.
13. Enhver alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, ville sette forsøkspersonen i urimelig risiko fra studiebehandlingen.

14. Pasienter med ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende er ikke kvalifisert:

    • Hjerteinfarkt eller ukontrollert angina innen 90 dager før samtykke
    • Historie med klinisk signifikant arytmi (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades pointes)
    • Anamnese med kardiomyopati, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, myokarditt eller New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III-IV kongestiv hjertesvikt
15. Kjent overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff som ikke kan kontrolleres med standardtiltak (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider)
16. Fanger eller forsøkspersoner som er ufrivillig fengslet
17. Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom
18. Gravide kvinner er ekskludert
19. Fikk en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) og tyfus. Intranasale influensavaksiner er ikke tillatt.
20. Deltakeren må ikke samtidig registreres i noen intervensjonell klinisk studie