抗 GITR/抗 PD1/立体定向放射外科治疗复发性胶质母细胞瘤

纳入标准：

1. 事先经组织病理学证实诊断为世界卫生组织 (WHO) IV 级胶质母细胞瘤，或经组织病理学证实诊断为胶质肉瘤，或根据 c-IMPACT-NOW 标准（“弥漫性星形细胞胶质瘤，IDH-野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征， WHO IV 级”；这需要存在 EGFR 扩增、整条 7 号染色体增加和整条 10 号染色体丢失，或 TERT 启动子突变）。 如果先前诊断为低级别胶质瘤并且随后进行了胶质母细胞瘤的组织学诊断（例如， 二级 GBM）。
2. 参与者必须患有在之前的一线放射治疗后复发的神经胶质肿瘤（之前的剂量必须是 40-75 Gy，并且可能是光子或质子辐射），并且必须通过 MRI 扫描有明确的肿瘤进展证据

3. 仅队列 A 和队列 B 的第 1 亚组：患者必须有至少一个可测量的（>=1cm x 1cm）对比增强肿瘤病灶，临床上需要立体定向放射外科 (SRS)，由研究者确定，并且必须能够在不超过剂量限制的情况下实现辐射目标覆盖。 对比度增强目标的最大直径不得大于 4 厘米。 只要满足此标准，就允许多灶性疾病

   • 队列 B 的子组 2 可以有任何大小的肿瘤，并且肿瘤不需要接受 SRS

4. 仅限 B 组（手术）患者：患者必须接受其护理提供者确定的有临床指征的手术
5. 肿瘤 O-6-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化状态必须可从任何先前的 GBM 肿瘤标本中获得；常规使用的 MGMT 甲基化测试方法的结果（例如 诱变分离的聚合酶链反应 [MSPCR] 或定量聚合酶链反应 [PCR]）是可以接受的）
6. 患者可能接受过无数次既往复发的治疗，但之前不得接受过贝伐单抗或其他血管内皮生长因子 (VEGF/VEGFR) 抑制剂（例外：如果贝伐单抗用于治疗放射性坏死而不是进行性肿瘤并在 MRI 显示肿瘤进展前至少 4 周停止）。 只有在初步诊断时在 GBM 的第一次手术期间放置，才允许使用先前的 gliadel 晶圆。

7. 患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：

   • 放疗完成后 12 周
   • 亚硝基脲细胞毒性化疗后 6 周
   • 非亚硝基脲类细胞毒性化疗后 3 周
   • 从任何研究药物（非食品和药物管理局 [FDA] 批准用于胶质母细胞瘤）开始 4 周，或在少于研究药物至少 5 个半衰期的时间间隔内，以较短者为准
   • 任何大手术后 3 周，包括复发性肿瘤切除术的脑部手术
8. 如果患者全身性皮质类固醇治疗脑水肿和/或脑水肿相关症状，则剂量必须为每天 2mg 地塞米松（或等效物）或更少，至少持续 5 天，然后再给予研究药物。
9. 患者必须能够吞咽口服药物
10. 年满 18 岁
11. Karnofsky 性能状态 >= 60
12. 预期寿命>3个月
13. 绝对淋巴细胞计数 >= 500/uL

14. 研究治疗开始前 7 天内肝功能正常，定义如下

    • 总胆红素（符合研究资格但免除总胆红素资格标准的吉尔伯特综合征患者除外）≤ 2.0 mg/dl
    • ALT 和 AST ≤ 2.5 倍正常值上限 (ULN)

15. 研究治疗开始前 7 天内肾功能正常，定义如下：

    • 血清肌酐 <=1.5 x 机构 ULN 或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率也可用于代替肌酐或肌酐清除率）>=50 mL/min 对于肌酐水平 >1.5x 机构 ULN 的受试者

16. 生育状况

    1. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
    2. 女性必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 180 天内不进行母乳喂养
    3. WOCBP 必须同意使用适当的方法来避免从研究筛选时间到最后一剂研究药物后 180 天的怀孕（定义见下文）
    4. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究后的 180 天内遵循避孕方法（定义见下文）的说明
    5. 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 但是，这些 WOCBP 仍必须按照本节所述进行妊娠试验。

    至少，性活跃且有生育潜力的参与者及其伴侣必须同意在整个参与过程中（从同意之时起，在研究治疗期间，以及 180 年）使用高效避孕方式（定义见下文）最后一次研究治疗药物给药后的天数。

    高效的避孕方法：

    • WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的激素避孕方法，包括复方口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)。 参与研究的男性受试者的女性伴侣可以使用基于激素的避孕药作为可接受的避孕方法之一，因为她们不会接受研究药物
    • 非激素宫内节育器
    • 双侧输卵管结扎术
    • 输精管切除术

    • 性禁欲

      • It is not necessary to use any other method of contraception when complete abstinence is elected.
      • 选择完全禁欲的 WOCBP 参与者必须继续进行妊娠试验。
      • 如果 WOCBP 参与者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法。
17. 研究者认为，参与者必须能够遵守研究程序
18. 患者必须能够理解研究程序并通过提供书面知情同意书同意参与研究（如果患者因神经功能障碍而无法在身体上签署同意书，则由合法授权代表代表患者签署）

排除标准

以下任何一项都会排除受试者参与研究：

1. 脑干或脊髓中的对比增强肿瘤（受试者不需要脊柱 MRI 进行筛查，但已知的脊髓肿瘤是排除性的）
2. 弥漫性软脑膜病
3. 既往贝伐珠单抗或其他血管内皮生长因子 (VEGF/VEGFR) 抑制剂（例外：如果贝伐珠单抗用于治疗放射性坏死而不是进展性肿瘤，并且在 MRI 显示肿瘤进展前至少 4 周停用，则允许使用既往贝伐珠单抗） .
4. 具有临床显着质量效应或中线偏移（例如，中线偏移 1-2 厘米）的患者
5. 在开始研究药物后的六个月内使用除类固醇以外的任何免疫抑制药物，包括但不限于抗代谢药、神经钙蛋白抑制剂和/或抗 TNF 药物
6. 免疫缺陷的预先诊断
7. 先前的实体器官或骨髓移植

8. 自身免疫性或结缔组织病是 (a) 活跃发作或 (b) 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

   例外：患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、仅需要替代剂量皮质类固醇的肾上腺功能不全、局部药物控制的皮肤病（如白斑、牛皮癣、天疱疮或脱发）或预计在治疗期间不会复发的病症的受试者允许没有外部触发因素的情况下注册。 允许患有不活跃发作的哮喘患者。 允许有既往接受过甲状腺切除术或放射性碘治疗的 Grave 病病史的患者入组。 允许使用无麸质饮食控制症状的乳糜泻患者。 类风湿性关节炎和其他关节病患者，如强直性脊柱炎、干燥综合征、雷诺综合征，以及血清学阳性患者，如抗核抗体 (ANA) 或抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和潜在需求进行全身治疗，但在其他方面应该符合条件。

9. 需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史
10. 已知的活动性乙型肝炎病毒（HBsAg 反应性）或活动性丙型肝炎病毒（通过 PCR 可检测到 HCV RNA）
11. 接受抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者
12. 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗有可能干扰研究方案的安全性或有效性评估，被排除在本试验之外。 否则，既往或并发恶性肿瘤的患者符合条件。
13. 任何严重的、不受控制的医学障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，研究者认为这些疾病会使受试者因研究治疗而面临过度风险。

14. 患有不受控制或严重心血管疾病的患者，包括但不限于以下任何一种，不符合资格：

    • 同意前 90 天内发生心肌梗塞或不受控制的心绞痛
    • 有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
    • 心肌病、心包炎、显着心包积液、心肌炎或纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级 III-IV 充血性心力衰竭的病史
15. 已知对另一种无法通过标准措施（例如抗组胺药和皮质类固醇）控制的单克隆抗体过敏
16. 非自愿监禁的囚犯或受试者
17. 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象
18. 孕妇除外
19. 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。 例子包括但不限于麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、Celmette-Guerin 芽孢杆菌 (BCG) 和伤寒。 不允许使用鼻内流感疫苗。
20. 参与者不得同时参加任何介入性临床试验