Radiochirurgia Anti-GITR/Anti-PD1/Stereotassica, nel Glioblastoma Ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Precedente diagnosi istopatologicamente provata di glioblastoma di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), OPPURE diagnosi istopatologicamente provata di gliosarcoma, OPPURE diagnosi molecolare di glioblastoma secondo i criteri c-IMPACT-NOW ("glioma astrocitico diffuso, IDH-wildtype, con caratteristiche molecolari del glioblastoma, Grado IV dell'OMS"; ciò richiede la presenza di amplificazione dell'EGFR, guadagno dell'intero cromosoma 7 E perdita dell'intero cromosoma 10 o mutazione del promotore TERT). I partecipanti sono idonei se la diagnosi precedente era di glioma di basso grado ed è stata effettuata una successiva diagnosi istologica di glioblastoma (ad es. GBM secondario).
2. I partecipanti devono avere un tumore gliale ricorrente dopo una precedente radioterapia di prima linea (la dose precedente deve essere stata di 40-75 Gy e può essere stata una radiazione di fotoni o protoni) e devono avere prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica

3. Solo coorte A e sottobraccio 1 della coorte B: il paziente deve avere almeno un focolaio tumorale misurabile (>= 1 cm x 1 cm) con miglioramento del contrasto per il quale la radiochirurgia stereotassica (SRS) è clinicamente indicata, come determinato dallo sperimentatore, e deve essere in grado di raggiungere la copertura dell'obiettivo di radiazione senza superare i limiti di dose. Il bersaglio che migliora il contrasto non deve avere un diametro massimo superiore a 4 cm. La malattia multifocale è consentita purché questo criterio sia soddisfatto

   • I sottobracci 2 della coorte B possono avere tumori di qualsiasi dimensione e non è necessario che il tumore sia suscettibile di SRS

4. Solo pazienti della coorte B (chirurgici): i pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico clinicamente indicato come determinato dai loro operatori sanitari
5. Lo stato di metilazione dell'acido O-6-metilguanina-deossiribonucleico (DNA) metiltransferasi (MGMT) del tumore deve essere disponibile da qualsiasi precedente campione di tumore GBM; risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi mutagenicamente separata [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]) sono accettabili)
6. I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per un numero illimitato di recidive precedenti, ma non devono aver ricevuto in precedenza bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF/VEGFR) (eccezione: il precedente bevacizumab è consentito se è stato somministrato per il trattamento della necrosi da radiazioni anziché tumore progressivo ed è stato interrotto almeno 4 settimane prima della risonanza magnetica che mostrava la progressione del tumore). I precedenti wafer di gliadel sono consentiti solo se posizionati durante il primo intervento chirurgico per GBM alla diagnosi iniziale.

7. I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

   • 12 settimane dal completamento della radiazione
   • 6 settimane da una chemioterapia citotossica alla nitrosourea
   • 3 settimane da una chemioterapia citotossica non nitrosourea
   • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA] per il glioblastoma) o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più breve
   • 3 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, inclusa la chirurgia cerebrale per la resezione ricorrente del tumore
8. Se il paziente assume corticosteroidi sistemici per il trattamento dell'edema cerebrale e/o dei sintomi correlati all'edema cerebrale, la dose deve essere di 2 mg di desametasone (o equivalente) al giorno o meno per un minimo di 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale
10. Età 18 o più
11. Karnofsky performance status >= 60
12. Aspettativa di vita > 3 mesi
13. Conta linfocitaria assoluta >= 500/uL

14. Adeguata funzionalità epatica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita come segue

    • Bilirubina totale (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono eleggibili per lo studio ma esenti dal criterio di ammissibilità della bilirubina totale) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT e AST ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

15. Adeguata funzionalità renale entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita come segue:

    • Creatinina sierica <=1,5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >=50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 volte ULN istituzionale

16. Stato riproduttivo

    1. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
    2. Le donne devono accettare di non allattare durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
    3. Il WOCBP deve accettare di utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza (come definito di seguito) dal momento dello screening dello studio fino a 180 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
    4. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione (come definito di seguito) a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose dello studio
    5. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, questi WOCBP devono comunque essere sottoposti a test di gravidanza come descritto in questa sezione.

    Come minimo, i partecipanti potenzialmente fertili che sono sessualmente attivi e i loro partner devono accettare l'uso di una forma di contraccezione altamente efficace (come definita di seguito) per tutta la loro partecipazione a partire dal momento del consenso, durante il trattamento in studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del/i trattamento/i in studio.

    METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI:

    • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio
    • IUD non ormonali
    • Legatura tubarica bilaterale
    • Vasectomia

    • Astinenza sessuale

      • Non è necessario utilizzare nessun altro metodo di contraccezione quando si sceglie l'astinenza completa.
      • I partecipanti al WOCBP che scelgono l'astinenza completa devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza.
      • Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui i partecipanti al WOCBP scelgano di rinunciare all'astinenza completa.
17. Il partecipante deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di rispettare le procedure dello studio
18. I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto (o avere un rappresentante legalmente autorizzato a firmare per conto del paziente se il paziente è fisicamente impossibilitato a firmare il consenso a causa di un deficit neurologico)

Criteri di esclusione

Una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderebbe il soggetto dalla partecipazione allo studio:

1. Tumore che aumenta il contrasto nel tronco encefalico o nel midollo spinale (i soggetti non necessitano di risonanza magnetica spinale per lo screening, ma il tumore del midollo spinale noto è escluso)
2. Malattia leptomeningea diffusa
3. Precedente bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF/VEGFR) (eccezione: il precedente bevacizumab è consentito se è stato somministrato per il trattamento della necrosi da radiazioni piuttosto che del tumore progressivo ed è stato interrotto almeno 4 settimane prima della risonanza magnetica che mostra la dimostrazione della progressione del tumore) .
4. Pazienti con effetto massa clinicamente significativo o spostamento della linea mediana (ad esempio, spostamento della linea mediana di 1-2 cm)
5. Uso di qualsiasi farmaco immunosoppressore diverso dagli steroidi, inclusi ma non limitati a antimetaboliti, inibitori della calcineurina e/o agenti anti-TNF entro sei mesi dall'inizio del farmaco in studio
6. Prima diagnosi di immunodeficienza
7. Pregresso trapianto di organi solidi o di midollo osseo

8. Malattia autoimmune o del tessuto connettivo che è (a) in fase attiva OPPURE (b) ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

   ECCEZIONI: Soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, insufficienza surrenalica che richiede solo una dose sostitutiva di corticosteroidi, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi, pemfigo o alopecia) controllati con farmaci topici o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi nel assenza di un trigger esterno sono consentiti per l'iscrizione. Sono ammessi i pazienti con asma che non si sta riacutizzando attivamente. Sono ammessi i pazienti con anamnesi di malattia di Grave precedentemente trattata con tiroidectomia o radioiodio. Sono ammessi i pazienti affetti da celiachia i cui sintomi sono controllati con una dieta priva di glutine. I pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie come la spondilite anchilosante, la sindrome di Sjogren, la sindrome di Raynaud e i pazienti con sierologie positive, come gli anticorpi antinucleari (ANA) o gli anticorpi anti-tiroide, devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e la potenziale necessità per il trattamento sistemico, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.

9. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto un trattamento con steroidi
10. Virus dell'epatite B attivo noto (HBsAg reattivo) o virus dell'epatite C attivo (HCV RNA rilevabile mediante PCR)
11. Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale
12. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono esclusi da questo studio. In caso contrario, sono ammissibili i pazienti con tumore maligno precedente o concomitante.
13. Qualsiasi disturbo medico grave e incontrollato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo dal trattamento in studio.

14. I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti non sono ammissibili:

    • Infarto del miocardio o angina incontrollata entro 90 giorni prima del consenso
    • Anamnesi di aritmia clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
    • Storia di cardiomiopatia, pericardite, versamento pericardico significativo, miocardite o insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale III-IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
15. Ipersensibilità nota a un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard (ad es. antistaminici e corticosteroidi)
16. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
17. Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva)
18. Sono escluse le donne in gravidanza
19. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli esempi includono ma non sono limitati a morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) e tifo. I vaccini antinfluenzali intranasali non sono consentiti.
20. Il partecipante non deve essere contemporaneamente arruolato in alcuna sperimentazione clinica interventistica