Anti-GITR/Anti-PD1/Radiocirurgia Estereotáxica, em Glioblastoma Recorrente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico prévio histopatologicamente comprovado de glioblastoma grau IV da Organização Mundial da Saúde (OMS), OU diagnóstico histopatologicamente comprovado de gliossarcoma, OU diagnóstico molecular de glioblastoma de acordo com os critérios c-IMPACT-NOW ("glioma astrocítico difuso, IDH-tipo selvagem, com características moleculares de glioblastoma, OMS grau IV"; isso requer a presença de amplificação de EGFR, ganho de todo o cromossomo 7 E perda de todo o cromossomo 10 ou mutação do promotor TERT). Os participantes são elegíveis se o diagnóstico anterior foi glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de glioblastoma foi feito (por exemplo, GBM secundário).
2. Os participantes devem ter tumor glial recorrente após radioterapia de primeira linha anterior (a dose anterior deve ter sido de 40-75 Gy e pode ter sido radiação de fótons ou prótons) e deve ter evidência inequívoca de progressão do tumor por ressonância magnética

3. Apenas Coorte A e Sub-Grupo 1 da Coorte B: O paciente deve ter pelo menos um foco tumoral mensurável (>=1cm x 1cm) com realce de contraste para o qual a radiocirurgia estereotáxica (SRS) é clinicamente indicada, conforme determinado pelo Investigador, e deve ser capaz de atingir a cobertura do alvo de radiação sem exceder as restrições de dose. O alvo de aumento de contraste não deve ter mais de 4 cm de diâmetro máximo. A doença multifocal é permitida desde que este critério seja atendido

   • Os subgrupos 2 da Coorte B podem ter tumores de qualquer tamanho e o tumor não precisa ser passível de SRS

4. Apenas pacientes da coorte B (cirúrgica): os pacientes devem ser submetidos a cirurgia clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados
5. O estado de metilação da metiltransferase (MGMT) do ácido O-6-metilguanina-desoxirribonucléico (DNA) do tumor deve estar disponível em qualquer amostra anterior de tumor GBM; resultados de métodos usados ​​rotineiramente para testes de metilação de MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase separada mutagenicamente [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR]) são aceitáveis)
6. Os pacientes podem ter feito tratamento para um número ilimitado de recaídas anteriores, mas não devem ter recebido anteriormente bevacizumabe ou outros inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF/VEGFR) (exceção: bevacizumabe anterior é permitido se foi administrado para o tratamento de necrose por radiação em vez de tumor progressivo e foi interrompido pelo menos 4 semanas antes da ressonância magnética mostrando a demonstração da progressão do tumor). Bolachas gliadel anteriores só são permitidas se colocadas durante a primeira cirurgia para GBM no diagnóstico inicial.

7. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

   • 12 semanas após a conclusão da radiação
   • 6 semanas de uma quimioterapia citotóxica nitrosourea
   • 3 semanas a partir de uma quimioterapia citotóxica não nitrosouréia
   • 4 semanas a partir de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA] para glioblastoma), ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto
   • 3 semanas a partir de qualquer cirurgia de grande porte, incluindo cirurgia cerebral para ressecção de tumor recorrente
8. Se o paciente estiver tomando corticosteroides sistêmicos para tratar edema cerebral e/ou sintomas relacionados a edema cerebral, a dose deve ser de 2 mg de dexametasona (ou equivalente) diariamente ou menos por no mínimo 5 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
9. Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais
10. 18 anos ou mais
11. Estado de desempenho de Karnofsky >= 60
12. Expectativa de vida > 3 meses
13. Contagem absoluta de linfócitos >= 500/uL

14. Função hepática adequada dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, definida como segue

    • Bilirrubina total (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que são elegíveis para o estudo, mas isentos do critério de elegibilidade para bilirrubina total) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT e AST ≤ 2,5x limite superior do normal (LSN)

15. Função renal adequada dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, definida da seguinte forma:

    • Creatinina sérica <=1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina calculada (taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) >=50 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina >1,5x LSN institucional

16. Estado reprodutivo

    1. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo.
    2. As mulheres devem concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
    3. O WOCBP deve concordar em usar um método adequado para evitar a gravidez (conforme definido abaixo) desde o momento da triagem do estudo até 180 dias a partir da última dose do medicamento do estudo
    4. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção (conforme definido abaixo) começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 180 dias após a última dose do estudo
    5. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, esses WOCBP ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

    No mínimo, os participantes com potencial para engravidar que são sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar com o uso de uma forma altamente eficaz de contracepção (conforme definido abaixo) durante toda a participação, começando no momento do consentimento, durante o tratamento do estudo e por 180 dias após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo.

    MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES:

    • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs) por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP do indivíduo masculino. As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo
    • DIU não hormonal
    • Laqueadura tubária bilateral
    • Vasectomia

    • abstinência sexual

      • Não é necessário usar qualquer outro método de contracepção quando a abstinência completa é eleita.
      • Os participantes do WOCBP que optarem pela abstinência completa devem continuar a fazer testes de gravidez.
      • Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso os participantes do WOCBP optem por renunciar à abstinência total.
17. O participante deve, na opinião do investigador, ser capaz de cumprir os procedimentos do estudo
18. Os pacientes devem ser capazes de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito (ou ter um representante legalmente autorizado a assinar em nome do paciente, caso o paciente seja fisicamente incapaz de assinar o consentimento devido a déficit neurológico)

Critério de exclusão

Qualquer um dos seguintes excluiria o sujeito da participação no estudo:

1. Tumor que realça o contraste no tronco cerebral ou na medula espinhal (os indivíduos não precisam de ressonância magnética da coluna vertebral para triagem, mas o tumor conhecido da medula espinhal é excludente)
2. Doença leptomeníngea difusa
3. Bevacizumabe anterior ou outros inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF/VEGFR) (exceção: bevacizumabe anterior é permitido se foi administrado para o tratamento de necrose por radiação em vez de tumor progressivo e foi interrompido pelo menos 4 semanas antes da ressonância magnética mostrando progressão do tumor) .
4. Pacientes com efeito de massa clinicamente significativo ou deslocamento da linha média (por exemplo, 1-2 cm de deslocamento da linha média)
5. Uso de qualquer medicamento imunossupressor além de esteróides, incluindo, entre outros, antimetabólitos, inibidores de calcineurina e/ou agentes anti-TNF dentro de seis meses do início do medicamento em estudo
6. Diagnóstico prévio de imunodeficiência
7. Transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea

8. Doença autoimune ou do tecido conjuntivo que (a) piora ativamente OU (b) requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

   EXCEÇÕES: Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, insuficiência adrenal que requer apenas dose de reposição de corticosteróides, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase, pênfigo ou alopecia) controlados com medicamentos tópicos ou condições sem expectativa de recorrência no ausência de um gatilho externo são permitidos para se inscrever. Pacientes com asma que não apresentam exacerbação ativa são permitidos. Pacientes com história de doença de Graves previamente tratados com tireoidectomia ou radioiodo são permitidos. Pacientes com doença celíaca cujos sintomas são controlados com uma dieta sem glúten são permitidos. Pacientes com artrite reumatóide e outras artropatias, como espondilite anquilosante, síndrome de Sjogren, síndrome de Raynaud e pacientes com sorologias positivas, como anticorpos antinucleares (ANA) ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e necessidade potencial para tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis.

9. História de pneumonite não infecciosa que exigiu tratamento com esteroides
10. Vírus da hepatite B ativo conhecido (HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C ativo (RNA do HCV detectável por PCR)
11. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral
12. Os pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são excluídos deste estudo. Caso contrário, os pacientes com malignidade anterior ou concomitante são elegíveis.
13. Qualquer distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco indevido devido ao tratamento do estudo.

14. Pacientes com doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes são inelegíveis:

    • Infarto do miocárdio ou angina não controlada nos 90 dias anteriores ao consentimento
    • História de arritmia clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades pointes)
    • História de cardiomiopatia, pericardite, derrame pericárdico significativo, miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva classe funcional III-IV da New York Heart Association (NYHA)
15. Hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos e corticosteróides)
16. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
17. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
18. As mulheres grávidas são excluídas
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os exemplos incluem, entre outros, sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) e febre tifóide. Vacinas intranasais contra influenza não são permitidas.
20. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista