Anti-GITR/Anti-PD1/Stereotaktisk strålkirurgi, vid återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Tidigare histopatologiskt bevisad diagnos av Världshälsoorganisationens (WHO) grad IV glioblastom, ELLER histopatologiskt bevisad diagnos av gliosarkom, ELLER molekylär diagnos av glioblastom enligt c-IMPACT-NOW-kriterier ("diffust astrocytisk gliom, IDH-vildtyp, med molekylära drag av glioblastom, WHO grad IV"; detta kräver närvaro av antingen amplifiering av EGFR, förstärkning av hel kromosom 7 OCH förlust av hel kromosom 10 eller TERT-promotormutation). Deltagare är berättigade om den tidigare diagnosen var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av glioblastom gjordes (t. sekundär GBM).
2. Deltagarna måste ha glialtumör som är återkommande efter tidigare förstahandsstrålbehandling (tidigare dos måste ha varit 40-75 Gy och kan ha varit antingen foton- eller protonstrålning), och måste ha otvetydiga bevis på tumörprogression genom MRI-skanning

3. Endast kohort A och underarm 1 i kohort B: Patienten måste ha minst en mätbar (>=1cm x 1cm) kontrastförstärkande tumörfokus för vilken stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är kliniskt indicerad, enligt utredarens bedömning, och måste kunna uppnå strålmålstäckning utan att överskrida dosbegränsningar. Det kontrasthöjande målet får inte vara större än 4 cm i maximal diameter. Multifokal sjukdom är tillåten så länge detta kriterium är uppfyllt

   • Underarmar 2 i kohort B kan ha vilken tumör som helst och tumören behöver inte vara mottaglig för SRS

4. Endast kohort B (kirurgiska) patienter: patienter måste genomgå operation som är kliniskt indikerad enligt bestämt av deras vårdgivare
5. Tumör O-6-metylguanine-deoxiribonukleinsyra (DNA) metyltransferas (MGMT) metyleringsstatus måste vara tillgänglig från alla tidigare GBM-tumörprover; resultat av rutinmässigt använda metoder för MGMT-metyleringstestning (t.ex. mutageniskt separerad polymeraskedjereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymeraskedjereaktion [PCR]) är acceptabla)
6. Patienter kan ha fått behandling för ett obegränsat antal tidigare skov men får inte ha haft bevacizumab eller andra hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF/VEGFR) (undantag: tidigare bevacizumab är tillåtet om det administrerats för behandling av strålningsnekros snarare än progressiv tumör och stoppades minst 4 veckor före MRT som visade på tumörprogression). Tidigare gliadelwafers är endast tillåtna om de placeras under den första operationen för GBM vid initial diagnos.

7. Patienter måste ha återhämtat sig från allvarlig toxicitet av tidigare behandling; följande intervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

   • 12 veckor efter avslutad strålning
   • 6 veckor från en cytotoxisk kemoterapi med nitrosourea
   • 3 veckor från en icke-nitrosourea cytotoxisk kemoterapi
   • 4 veckor från eventuella prövningsmedel (ej Food and Drug Administration [FDA]-godkända för glioblastom) eller inom ett tidsintervall som är kortare än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, vilket som är kortast
   • 3 veckor från någon större operation, inklusive hjärnoperation för återkommande tumörresektion
8. Om patienten tar systemiska kortikosteroider för att behandla hjärnödem och/eller hjärnödemrelaterade symtom, måste dosen vara 2 mg dexametason (eller motsvarande) dagligen eller mindre under minst 5 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
9. Patienter måste kunna svälja orala läkemedel
10. 18 år eller äldre
11. Karnofsky prestandastatus >= 60
12. Förväntad livslängd >3 månader
13. Absolut lymfocytantal >= 500/ul

14. Adekvat leverfunktion inom 7 dagar före start av studiebehandling, definierad enligt följande

    • Total bilirubin (förutom patienter med Gilberts syndrom, som är kvalificerade för studien men undantagna från kriteriet för total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT och AST ≤ 2,5x övre normalgräns (ULN)

15. Tillräcklig njurfunktion inom 7 dagar före start av studiebehandling, definierad enligt följande:

    • Serumkreatinin <=1,5 x institutionell ULN ELLER beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >=50 mL/min för försökspersoner med kreatininnivåer >1,5x institutionell ULN

16. Reproduktiv status

    1. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
    2. Kvinnor måste gå med på att inte amma under studien eller under 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
    3. WOCBP måste gå med på att använda en adekvat metod för att undvika graviditet (enligt definitionen nedan) från tidpunkten för studiescreeningen till 180 dagar från den sista dosen av studieläkemedlet
    4. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) (enligt definitionen nedan) med början med den första dosen av studieläkemedlet till och med 180 dagar efter den sista dosen av studien
    5. Azoospermia män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. Dessa WOCBP måste dock fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

    Åtminstone måste deltagare i fertil ålder som är sexuellt aktiva och deras partner samtycka till användningen av en mycket effektiv form av preventivmedel (enligt definitionen nedan) under hela deras deltagande från och med tidpunkten för samtycke, under studiebehandlingen och under 180 dagar efter sista dos av studiebehandling(er).

    MYCKET EFFEKTiva preventivmedelsmetoder:

    • Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara läkemedel, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner. Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet
    • Icke-hormonell spiral
    • Bilateral Tubal ligering
    • Vasektomi

    • Sexuell avhållsamhet

      • Det är inte nödvändigt att använda någon annan preventivmetod när fullständig avhållsamhet väljs.
      • WOCBP-deltagare som väljer fullständig abstinens måste fortsätta att ha graviditetstester.
      • Acceptabla alternativa metoder för mycket effektiv preventivmetod måste diskuteras i händelse av att WOCBP-deltagarna väljer att avstå från fullständig abstinens.
17. Deltagare måste, enligt utredarens uppfattning, kunna följa studieprocedurer
18. Patienterna måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke (eller ha en lagligt auktoriserad representant underteckna på patientens vägnar om patienten fysiskt inte kan underteckna sitt samtycke på grund av neurologiskt underskott)

Exklusions kriterier

Något av följande skulle utesluta försökspersonen från deltagande i studien:

1. Kontrasthöjande tumör i hjärnstammen eller ryggmärgen (försökspersoner behöver inte ryggmärgs-MR för screening, men känd ryggmärgstumör är uteslutande)
2. Diffus leptomeningeal sjukdom
3. Tidigare bevacizumab eller andra hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF/VEGFR) (undantag: tidigare bevacizumab är tillåtet om det administrerades för behandling av strålningsnekros snarare än progressiv tumör och stoppades minst 4 veckor före MRT som visar på tumörprogression) .
4. Patienter med kliniskt signifikant masseffekt eller mittlinjeförskjutning (t.ex. 1-2 cm mittlinjeförskjutning)
5. Användning av andra immunsuppressiva läkemedel än steroider, inklusive men inte begränsat till antimetaboliter, kalcineurinhämmare och/eller anti-TNF-medel inom sex månader efter start av studieläkemedlet
6. Tidigare diagnos av immunbrist
7. Tidigare solid organ- eller benmärgstransplantation

8. Autoimmun- eller bindvävssjukdom som ANTINGEN (a) är aktivt flammande ELLER (b) har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   UNDANTAG: Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, binjurebarksvikt som endast kräver ersättningsdos av kortikosteroider, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis, pemfigus eller alopeci) kontrollerade med aktuella läkemedel eller tillstånd som inte förväntas återkomma frånvaro av en extern trigger tillåts att registrera sig. Patienter med astma som inte är aktivt blossande är tillåtna. Patienter med anamnes på Graves sjukdom som tidigare behandlats med tyreoidektomi eller radiojod är tillåtna. Patienter med celiaki vars symtom kontrolleras med en glutenfri diet är tillåtna. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier såsom ankyloserande spondylit, Sjögrens syndrom, Raynauds syndrom och patienter med positiva serologier, såsom antinukleära antikroppar (ANA) eller anti-tyreoideaantikroppar, bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganinblandning och potentiellt behov för systemisk behandling men bör annars komma i fråga.

9. Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroidbehandling
10. Känt aktivt hepatit B-virus (HBsAg-reaktivt) eller aktivt hepatit C-virus (HCV RNA kan detekteras med PCR)
11. Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral terapi
12. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen exkluderas från denna studie. Annars är patienter med tidigare eller samtidig malignitet berättigade.
13. Alla allvarliga, okontrollerade medicinska störningar, icke-maligna systemsjukdomar eller aktiva, okontrollerade infektioner som, enligt utredarens åsikt, skulle utsätta försökspersonen för en otillbörlig risk från studiebehandlingen.

14. Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande är inte berättigade:

    • Hjärtinfarkt eller okontrollerad angina inom 90 dagar före samtycke
    • Historik med kliniskt signifikant arytmi (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades pointes)
    • Historik av kardiomyopati, perikardit, signifikant perikardiell utgjutning, myokardit eller New York Heart Association (NYHA) funktionell klass III-IV hjärtsvikt
15. Känd överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp som inte kan kontrolleras med standardåtgärder (t.ex. antihistaminer och kortikosteroider)
16. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
17. Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom
18. Gravida kvinnor är uteslutna
19. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Exempel inkluderar men är inte begränsade till mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) och tyfus. Intranasala influensavaccin är inte tillåtna.
20. Deltagaren får inte samtidigt vara inskriven i någon interventionell klinisk prövning