Anti-GITR/Anti-PD1/Stereotaktisk radiokirurgi, ved tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Forudgående histopatologisk dokumenteret diagnose af World Health Organization (WHO) grad IV glioblastom, ELLER histopatologisk dokumenteret diagnose af gliosarkom, ELLER molekylær diagnose af glioblastom i henhold til c-IMPACT-NOW kriterier ("diffust astrocytisk gliom, IDH-vildtype, med molekylære træk ved glioblastom, WHO grad IV"; dette kræver tilstedeværelse af enten amplifikation af EGFR, hel kromosom 7 forstærkning OG hel kromosom 10 tab eller TERT promotor mutation). Deltagerne er kvalificerede, hvis den tidligere diagnose var lavgradigt gliom, og der blev stillet en efterfølgende histologisk diagnose af glioblastom (f. sekundær GBM).
2. Deltagerne skal have glialtumor, der er tilbagevendende efter forudgående førstelinjes strålebehandling (tidligere dosis skal have været 40-75 Gy og kan have været enten foton- eller protonstråling), og skal have utvetydige beviser for tumorprogression ved MR-scanning

3. Kun kohorte A og underarm 1 af kohorte B: Patienten skal have mindst ét ​​målbart (>=1 cm x 1 cm) kontrastforstærkende tumorfokus, for hvilket stereotaktisk radiokirurgi (SRS) er klinisk indiceret, som bestemt af investigator, og skal være i stand til at opnå strålingsmålsdækning uden at overskride dosisbegrænsninger. Det kontrastforstærkende mål må ikke være større end 4 cm i maksimal diameter. Multifokal sygdom er tilladt, så længe dette kriterium er opfyldt

   • Underarme 2 af kohorte B kan have enhver størrelse tumor, og tumoren behøver ikke at være modtagelig for SRS

4. Kun kohorte B (kirurgiske) patienter: patienter skal gennemgå en operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere
5. Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonukleinsyre (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus skal være tilgængelig fra enhver tidligere GBM tumorprøve; resultater af rutinemæssigt anvendte metoder til MGMT-methyleringstestning (f.eks. mutagen adskilt polymerasekædereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekædereaktion [PCR]) er acceptable)
6. Patienter kan have haft behandling for et ubegrænset antal tidligere tilbagefald, men må ikke have haft tidligere bevacizumab eller andre vaskulære endothelial vækstfaktor (VEGF/VEGFR) hæmmere (undtagelse: tidligere bevacizumab er tilladt, hvis det blev administreret til behandling af strålingsnekrose i stedet for progressiv tumor og blev stoppet mindst 4 uger før MR-scanning, hvilket viste tumorprogression). Tidligere gliadelwafere er kun tilladt, hvis de placeres under den første operation for GBM ved den første diagnose.

7. Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

   • 12 uger fra afslutning af stråling
   • 6 uger fra en nitrosourea cytotoksisk kemoterapi
   • 3 uger fra en ikke-nitrosourea cytotoksisk kemoterapi
   • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkendt til glioblastom) eller inden for et tidsinterval på mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortere
   • 3 uger fra enhver større operation, inklusive hjerneoperation for tilbagevendende tumorresektion
8. Hvis patienten tager systemiske kortikosteroider til behandling af hjerneødem og/eller hjerneødem-relaterede symptomer, skal dosis være 2 mg dexamethason (eller tilsvarende) dagligt eller mindre i mindst 5 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.
9. Patienter skal kunne sluge oral medicin
10. Alder 18 år eller ældre
11. Karnofsky præstationsstatus >= 60
12. Forventet levetid >3 måneder
13. Absolut lymfocyttal >= 500/uL

14. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling, defineret som følger

    • Total bilirubin (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som er berettiget til undersøgelsen, men undtaget fra kriteriet om total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT og AST ≤ 2,5x øvre normalgrænse (ULN)

15. Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling, defineret som følger:

    • Serumkreatinin <=1,5 x institutionel ULN ELLER beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >=50 ml/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer >1,5x institutionel ULN

16. Reproduktiv status

    1. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 7 dage før starten af ​​studielægemidlet.
    2. Kvinder skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
    3. WOCBP skal acceptere at bruge en passende metode til at undgå graviditet (som defineret nedenfor) fra tidspunktet for undersøgelsesscreeningen til 180 dage fra sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
    4. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) (som defineret nedenfor) begyndende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen
    5. Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. Disse WOCBP skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

    Deltagere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, og deres partnere skal som minimum acceptere brugen af ​​en yderst effektiv form for prævention (som defineret nedenfor) under hele deres deltagelse, begyndende med samtykketidspunktet, under undersøgelsesbehandlingen og i 180 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er).

    MEGET EFFEKTIVE PRÆVÆNINGSMETODER:

    • Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginalring, injicerbare præparater, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er) af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin
    • Ikke-hormonelle spiraler
    • Bilateral Tubal ligering
    • Vasektomi

    • Seksuel afholdenhed

      • Det er ikke nødvendigt at bruge nogen anden præventionsmetode, når fuldstændig afholdenhed er valgt.
      • WOCBP-deltagere, der vælger fuldstændig afholdenhed, skal fortsat have graviditetstest.
      • Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at WOCBP-deltagerne vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.
17. Deltageren skal efter Investigators opfattelse være i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer
18. Patienter skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke (eller have lovligt autoriseret repræsentant underskrive på patientens vegne, hvis patienten fysisk ikke er i stand til at underskrive samtykke på grund af neurologisk deficit)

Eksklusionskriterier

Enhver af følgende ville udelukke forsøgspersonen fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Kontrastforstærkende tumor i hjernestammen eller rygmarven (personer behøver ikke rygmarvs-MR til screening, men kendt rygmarvssvulst er udelukkende)
2. Diffus leptomeningeal sygdom
3. Tidligere bevacizumab eller andre vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGF/VEGFR) hæmmere (undtagelse: tidligere bevacizumab er tilladt, hvis det blev administreret til behandling af strålingsnekrose snarere end progressiv tumor og blev stoppet mindst 4 uger før MR-scanning, der viser tumorprogression) .
4. Patienter med klinisk signifikant masseeffekt eller midtlinjeforskydning (f.eks. 1-2 cm midtlinjeforskydning)
5. Brug af anden immunsuppressiv medicin end steroider, inklusive, men ikke begrænset til, antimetabolitter, calcineurinhæmmere og/eller anti-TNF-midler inden for seks måneder efter start af studielægemidlet
6. Forudgående diagnose af immundefekt
7. Forudgående solid organ- eller knoglemarvstransplantation

8. Autoimmun eller bindevævssygdom, der ENTEN er (a) aktivt opblussen ELLER (b) har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

   UNDTAGELSER: Personer med type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, binyrebarkinsufficiens, der kun kræver erstatningsdosis kortikosteroider, hudsygdomme (såsom vitiligo, psoriasis, pemphigus eller alopeci) kontrolleret med topisk medicin eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig fravær af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig. Patienter med astma, der ikke aktivt blusser, er tilladt. Patienter med Graves sygdom i anamnesen, som tidligere er behandlet med thyreoidektomi eller radioaktivt jod, er tilladt. Patienter med cøliaki, hvis symptomer kontrolleres med en glutenfri diæt, er tilladt. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier såsom ankyloserende spondylitis, Sjogrens syndrom, Raynauds syndrom og patienter med positive serologier, såsom antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyroidantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov til systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget.

9. Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroidbehandling
10. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBsAg-reaktiv) eller aktiv hepatitis C-virus (HCV RNA påviselig ved PCR)
11. Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral behandling
12. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er udelukket fra dette forsøg. Ellers er patienter med tidligere eller samtidig malignitet kvalificerede.
13. Enhver alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion, som efter investigatorens mening ville bringe forsøgspersonen i unødig risiko fra undersøgelsesbehandlingen.

14. Patienter med ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et eller flere af følgende er ikke kvalificerede:

    • Myokardieinfarkt eller ukontrolleret angina inden for 90 dage før samtykke
    • Anamnese med klinisk signifikant arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades pointes)
    • Anamnese med kardiomyopati, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, myocarditis eller New York Heart Association (NYHA) funktionel klasse III-IV kongestiv hjertesvigt
15. Kendt overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof, som ikke kan kontrolleres med standardforanstaltninger (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider)
16. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
17. Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom
18. Gravide kvinder er udelukket
19. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) og tyfus. Intranasale influenzavacciner er ikke tilladt.
20. Deltageren må ikke samtidig være tilmeldt nogen interventionelle kliniske undersøgelser