Анти-GITR/анти-PD1/стереотаксическая радиохирургия при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. Предыдущий гистопатологически подтвержденный диагноз глиобластомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ИЛИ гистопатологически подтвержденный диагноз глиосаркомы, ИЛИ молекулярный диагноз глиобластомы в соответствии с критериями c-IMPACT-NOW («диффузная астроцитарная глиома, IDH-дикий тип, с молекулярными признаками глиобластомы, IV класс ВОЗ»; для этого требуется наличие либо амплификации EGFR, либо полной 7-й хромосомы, либо полной потери 10-й хромосомы, либо мутации промотора TERT). Участники имеют право на участие, если предшествующий диагноз был глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз глиобластомы был поставлен (например, вторичная ГБ).
2. Участники должны иметь глиальную опухоль, рецидивирующую после предшествующей лучевой терапии первой линии (предыдущая доза должна составлять 40-75 Гр и может быть фотонным или протонным облучением), и должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ.

3. Только когорта A и подгруппа 1 когорты B: пациент должен иметь по крайней мере один поддающийся измерению (> = 1 см x 1 см) контрастирующий очаг опухоли, для которого стереотаксическая радиохирургия (SRS) клинически показана, как определено исследователем, и должен быть в состоянии достичь целевого охвата излучения без превышения граничных доз. Максимальный диаметр усиливающей контраст мишени не должен превышать 4 см. Мультифокальное заболевание допускается при соблюдении этого критерия.

   • Подгруппа 2 когорты B может иметь опухоль любого размера, и опухоль не обязательно должна поддаваться SRS.

4. Только пациенты когорты B (хирургические): пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, как определено их лечащими врачами.
5. Статус метилирования опухоли O-6-метилгуанин-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) метилтрансферазой (MGMT) должен быть доступен из любого предшествующего образца опухоли GBM; результаты обычно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, мутагенно разделенная полимеразная цепная реакция [MSPCR] или количественная полимеразная цепная реакция [PCR]) приемлемы)
6. Пациенты могут проходить лечение неограниченного количества предшествующих рецидивов, но не должны ранее получать бевацизумаб или ингибиторы другого сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF/VEGFR) (исключение: предварительно разрешен бевацизумаб, если он вводился для лечения радиационного некроза, а не прогрессирующая опухоль и была остановлена ​​по крайней мере за 4 недели до МРТ, показывающей прогрессирование опухоли). Предыдущие глиадельные пластины разрешены только в том случае, если они были установлены во время первой операции по поводу ГБМ при первоначальном диагнозе.

7. Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

   • 12 недель после завершения облучения
   • 6 недель после цитотоксической химиотерапии нитромочевиной
   • 3 недели после цитотоксической химиотерапии без нитромочевины
   • 4 недели от любых исследуемых агентов (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA] для лечения глиобластомы) или в течение временного интервала менее 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что короче
   • 3 недели после любой серьезной операции, включая операцию на головном мозге по поводу рецидивирующей резекции опухоли
8. Если пациент принимает системные кортикостероиды для лечения отека мозга и/или симптомов, связанных с отеком мозга, доза должна составлять 2 мг дексаметазона (или эквивалента) в день или менее в течение как минимум 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты
10. Возраст 18 лет и старше
11. Статус производительности Карновски> = 60
12. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев
13. Абсолютное количество лимфоцитов >= 500/мкл

14. Адекватная функция печени в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, определяемая следующим образом.

    • Общий билирубин (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые соответствуют критериям включения в исследование, но освобождены от критерия приемлемости общего билирубина) ≤ 2,0 мг/дл
    • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)

15. Адекватная функция почек в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, определяемая следующим образом:

    • Креатинин сыворотки <=1,5 x ВГН в стационаре ИЛИ расчетный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации также можно использовать вместо креатинина или CrCl) >=50 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина >1,5 x ВГН в стационаре

16. Репродуктивный статус

    1. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
    2. Женщины должны согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
    3. WOCBP должен согласиться использовать адекватный метод предотвращения беременности (как определено ниже) с момента скрининга в рамках исследования до 180 дней с момента последней дозы исследуемого препарата.
    4. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции (как определено ниже), начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
    5. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, эти WOCBP должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

    Как минимум, участники детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, и их партнеры должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции (как определено ниже) на протяжении всего их участия, начиная с момента согласия, во время исследуемого лечения и в течение 180 лет. дней после последней дозы исследуемого препарата(ов).

    ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ:

    • Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС) субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола. Партнерши мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат.
    • Негормональные ВМС
    • Двусторонняя перевязка маточных труб
    • Вазэктомия

    • Половое воздержание

      • Нет необходимости использовать какой-либо другой метод контрацепции, когда избрано полное воздержание.
      • Участники WOCBP, выбравшие полное воздержание, должны продолжать проходить тесты на беременность.
      • Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если участники WOCBP решат отказаться от полного воздержания.
17. Участник должен, по мнению Исследователя, быть в состоянии соблюдать процедуры исследования
18. Пациенты должны быть в состоянии понять процедуры исследования и согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие (или иметь юридически уполномоченного представителя, подписавшегося от имени пациента, если пациент физически не может подписать согласие из-за неврологического дефицита).

Критерий исключения

Любое из следующего исключает субъекта из участия в исследовании:

1. Опухоль ствола головного или спинного мозга с усилением контраста (субъектам не требуется МРТ позвоночника для скрининга, но известная опухоль спинного мозга является исключением)
2. Диффузное лептоменингеальное заболевание
3. Предшествующий прием бевацизумаба или других ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF/VEGFR) (исключение: предшествующий прием бевацизумаба допускается, если он вводился для лечения радиационного некроза, а не прогрессирующей опухоли, и его действие было прекращено не менее чем за 4 недели до МРТ, демонстрирующей прогрессирование опухоли) .
4. Пациенты с клинически значимым массовым эффектом или смещением средней линии (например, смещение средней линии на 1-2 см)
5. Использование любых иммуносупрессивных препаратов, кроме стероидов, включая, помимо прочего, антиметаболиты, ингибиторы кальциневрина и/или агенты против TNF в течение шести месяцев после начала приема исследуемого препарата.
6. Предварительный диагноз иммунодефицита
7. Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или костного мозга

8. Аутоиммунное заболевание или заболевание соединительной ткани, которое ЛИБО (а) активно обостряется, ЛИБО (б) требует системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

   ИСКЛЮЧЕНИЯ: Субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, недостаточностью надпочечников, требующей только заместительной дозы кортикостероидов, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз, пузырчатка или алопеция), которые контролируются местными препаратами, или состояниями, рецидив которых не ожидается в течение отсутствие внешнего триггера разрешены для регистрации. Допускаются пациенты с астмой, которая активно не разгорается. Допускаются пациенты с болезнью Грейвса в анамнезе, которые ранее лечились тиреоидэктомией или радиойодом. Допускаются пациенты с глютеновой болезнью, симптомы которых контролируются с помощью безглютеновой диеты. Пациентов с ревматоидным артритом и другими артропатиями, такими как анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, синдром Рейно, и пациентов с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA) или антитиреоидные антитела, следует обследовать на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную необходимость для системного лечения, но в остальном должны соответствовать критериям.

9. Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший лечения стероидами
10. Известный активный вирус гепатита В (реактивный HBsAg) или активный вирус гепатита С (РНК ВГС, выявляемая с помощью ПЦР)
11. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие антиретровирусную терапию
12. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, исключаются из этого исследования. В противном случае, пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием имеют право на участие.
13. Любое серьезное, неконтролируемое заболевание, незлокачественное системное заболевание или активная неконтролируемая инфекция, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта неоправданному риску в связи с исследуемым лечением.

14. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

    • Инфаркт миокарда или неконтролируемая стенокардия в течение 90 дней до согласия
    • Клинически значимая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
    • Наличие в анамнезе кардиомиопатии, перикардита, значительного перикардиального выпота, миокардита или застойной сердечной недостаточности III-IV функционального класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
15. Известная гиперчувствительность к другому моноклональному антителу, которую нельзя контролировать стандартными мерами (например, антигистаминными препаратами и кортикостероидами)
16. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
17. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
18. Беременные женщины исключены
19. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают, помимо прочего, корь, эпидемический паротит, краснуху, ветряную оспу/опоясывающий лишай, желтую лихорадку, бешенство, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) и брюшной тиф. Интраназальные вакцины против гриппа не допускаются.
20. Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо интервенционное клиническое исследование.