Radiocirugía Anti-GITR/Anti-PD1/Estereotáctica, en Glioblastoma Recidivante

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico previo histopatológicamente probado de glioblastoma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS), O diagnóstico histopatológicamente probado de gliosarcoma, O diagnóstico molecular de glioblastoma según los criterios de c-IMPACT-NOW ("glioma astrocítico difuso, tipo salvaje IDH, con características moleculares de glioblastoma, Grado IV de la OMS"; esto requiere la presencia de amplificación de EGFR, ganancia del cromosoma 7 completo Y pérdida del cromosoma 10 completo, o mutación del promotor de TERT). Los participantes son elegibles si el diagnóstico anterior fue glioma de bajo grado y se realizó un diagnóstico histológico posterior de glioblastoma (p. MBG secundario).
2. Los participantes deben tener un tumor glial recurrente después de la radioterapia de primera línea anterior (la dosis anterior debe haber sido de 40 a 75 Gy y puede haber sido radiación de fotones o protones), y deben tener evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética.

3. Solo para la cohorte A y el subgrupo 1 de la cohorte B: el paciente debe tener al menos un foco tumoral realzado con contraste medible (>= 1 cm x 1 cm) para el cual la radiocirugía estereotáctica (SRS) esté clínicamente indicada, según lo determine el investigador, y debe ser capaz de alcanzar la cobertura del objetivo de radiación sin exceder las limitaciones de dosis. El objetivo de mejora del contraste no debe tener más de 4 cm de diámetro máximo. La enfermedad multifocal está permitida siempre que se cumpla este criterio

   • Los subbrazos 2 de la cohorte B pueden tener un tumor de cualquier tamaño y no es necesario que el tumor sea susceptible de SRS

4. Solo pacientes de la cohorte B (quirúrgicos): los pacientes deben someterse a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención
5. El estado de metilación de la O-6-metilguanina-ácido desoxirribonucleico (ADN) metiltransferasa (MGMT) del tumor debe estar disponible a partir de cualquier muestra de tumor GBM anterior; resultados de los métodos utilizados de forma rutinaria para las pruebas de metilación de MGMT (p. reacción en cadena de la polimerasa separada mutagénicamente [MSPCR] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR]) son aceptables)
6. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento para un número ilimitado de recaídas previas, pero no deben haber recibido antes bevacizumab u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF/VEGFR) (excepción: se permite bevacizumab previo si se administró para el tratamiento de la necrosis por radiación en lugar de tumor progresivo y se detuvo al menos 4 semanas antes de que la resonancia magnética mostrara progresión del tumor). Las obleas de gliadel anteriores solo se permiten si se colocan durante la primera cirugía para GBM en el diagnóstico inicial.

7. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

   • 12 semanas desde la finalización de la radiación
   • 6 semanas de una quimioterapia citotóxica con nitrosourea
   • 3 semanas de una quimioterapia citotóxica sin nitrosourea
   • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] para el glioblastoma), o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto
   • 3 semanas desde cualquier cirugía mayor, incluida la cirugía cerebral para la resección de un tumor recurrente
8. Si el paciente recibe corticosteroides sistémicos para tratar el edema cerebral y/o los síntomas relacionados con el edema cerebral, la dosis debe ser de 2 mg de dexametasona (o equivalente) al día o menos durante un mínimo de 5 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.
10. 18 años o más
11. Estado funcional de Karnofsky >= 60
12. Esperanza de vida >3 meses
13. Recuento absoluto de linfocitos >= 500/uL

14. Función hepática adecuada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, definida de la siguiente manera

    • Bilirrubina total (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que son elegibles para el estudio pero están exentos del criterio de elegibilidad de bilirrubina total) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT y AST ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)

15. Función renal adecuada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, definida de la siguiente manera:

    • Creatinina sérica <=1,5 x ULN institucional O aclaramiento de creatinina calculado (la tasa de filtración glomerular también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >=50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5x ULN institucional

16. Estado reproductivo

    1. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
    2. Las mujeres deben aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
    3. El WOCBP debe aceptar usar un método adecuado para evitar el embarazo (como se define a continuación) desde el momento de la selección del estudio hasta 180 días desde la última dosis del fármaco del estudio.
    4. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos (según se define a continuación) a partir de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 180 días después de la última dosis del estudio.
    5. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, estos WOCBP aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

    Como mínimo, los participantes en edad fértil que son sexualmente activos y sus parejas deben aceptar el uso de una forma anticonceptiva altamente eficaz (como se define a continuación) durante su participación a partir del momento del consentimiento, durante el tratamiento del estudio y durante 180 días después de la última dosis de los tratamientos del estudio.

    MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES:

    • Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos a base de hormonas como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio.
    • DIU no hormonales
    • Ligadura de trompas bilateral
    • Vasectomía

    • abstinencia sexual

      • No es necesario utilizar ningún otro método anticonceptivo cuando se opta por la abstinencia total.
      • Las participantes de WOCBP que elijan la abstinencia completa deben continuar realizándose pruebas de embarazo.
      • Se deben discutir métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente efectiva en caso de que los participantes de WOCBP decidan renunciar a la abstinencia total.
17. El participante debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
18. Los pacientes deben ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito (o hacer que un representante legalmente autorizado firme en nombre del paciente si el paciente no puede físicamente firmar el consentimiento debido a un déficit neurológico)

Criterio de exclusión

Cualquiera de los siguientes excluiría al sujeto de la participación en el estudio:

1. Tumor que realza el contraste en el tronco encefálico o la médula espinal (los sujetos no necesitan resonancia magnética espinal para la detección, pero el tumor de la médula espinal conocido es excluyente)
2. Enfermedad leptomeníngea difusa
3. Bevacizumab previo u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF/VEGFR) (excepción: se permite bevacizumab previo si se administró para el tratamiento de la necrosis por radiación en lugar de un tumor progresivo y se suspendió al menos 4 semanas antes de que la resonancia magnética muestre progresión del tumor) .
4. Pacientes con efecto de masa clínicamente significativo o desplazamiento de la línea media (p. ej., 1-2 cm de desplazamiento de la línea media)
5. Uso de cualquier medicamento inmunosupresor que no sean esteroides, incluidos, entre otros, antimetabolitos, inhibidores de la calcineurina y/o agentes anti-TNF dentro de los seis meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
6. Diagnóstico previo de inmunodeficiencia
7. Trasplante previo de órgano sólido o médula ósea

8. Enfermedad autoinmune o del tejido conjuntivo que YA SEA (a) está empeorando activamente O (b) ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores).

   EXCEPCIONES: Sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, insuficiencia suprarrenal que solo requiere dosis de reemplazo de corticosteroides, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis, pénfigo o alopecia) controlados con medicamentos tópicos o afecciones que no se espera que recurran en el la ausencia de un activador externo pueden inscribirse. Se permiten pacientes con asma que no está exacerbando activamente. Se permiten pacientes con antecedentes de enfermedad de Graves que hayan sido tratados previamente con tiroidectomía o yodo radiactivo. Se permiten pacientes con enfermedad celíaca cuyos síntomas se controlen con una dieta libre de gluten. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías como la espondilitis anquilosante, el síndrome de Sjogren, el síndrome de Raynaud y los pacientes con serologías positivas, como anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para determinar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad para el tratamiento sistémico, pero por lo demás debería ser elegible.

9. Historia de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con esteroides
10. Virus de la hepatitis B activo conocido (reactivo a HBsAg) o virus de la hepatitis C activo (ARN del VHC detectable por PCR)
11. Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en terapia antirretroviral
12. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación están excluidos de este ensayo. De lo contrario, los pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes son elegibles.
13. Cualquier trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido debido al tratamiento del estudio.

14. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes, no son elegibles:

    • Infarto de miocardio o angina no controlada dentro de los 90 días anteriores al consentimiento
    • Antecedentes de arritmia clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades pointes)
    • Antecedentes de miocardiopatía, pericarditis, derrame pericárdico significativo, miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA)
15. Hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal que no se puede controlar con medidas estándar (p. ej., antihistamínicos y corticosteroides)
16. Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
17. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
18. Las mujeres embarazadas están excluidas
19. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) y fiebre tifoidea. Las vacunas intranasales contra la influenza no están permitidas.
20. El participante no debe estar inscrito simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.