Anti-GITR/Anti-PD1/stereotaktische Radiochirurgie bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Vorherige histopathologisch gesicherte Diagnose eines Grad-IV-Glioblastoms der Weltgesundheitsorganisation (WHO), ODER histopathologisch gesicherte Diagnose eines Gliosarkoms, ODER molekulare Diagnose eines Glioblastoms gemäß den c-IMPACT-NOW-Kriterien ("diffuses astrozytisches Gliom, IDH-Wildtyp, mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms, WHO-Grad IV"; dies erfordert entweder das Vorhandensein einer Amplifikation von EGFR, des Gewinns des gesamten Chromosoms 7 UND des Verlusts des gesamten Chromosoms 10 oder einer TERT-Promotor-Mutation). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn die vorherige Diagnose ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines Glioblastoms gestellt wurde (z. sekundäres GBM).
2. Die Teilnehmer müssen einen rezidivierenden Gliatumor nach vorheriger Erstlinien-Strahlentherapie haben (die vorherige Dosis muss 40-75 Gy betragen haben und kann entweder Photonen- oder Protonenbestrahlung gewesen sein) und müssen einen eindeutigen Nachweis einer Tumorprogression durch MRT-Untersuchung haben

3. Nur Kohorte A und Unterarm 1 von Kohorte B: Der Patient muss mindestens einen messbaren (>= 1 cm x 1 cm) kontrastverstärkenden Tumorherd haben, für den eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) klinisch indiziert ist, wie vom Prüfarzt festgelegt, und muss in der Lage sein, eine Bestrahlungszielabdeckung zu erreichen, ohne Dosisbeschränkungen zu überschreiten. Das kontrastverstärkende Target darf im maximalen Durchmesser nicht größer als 4 cm sein. Eine multifokale Erkrankung ist zulässig, solange dieses Kriterium erfüllt ist

   • Unterarme 2 von Kohorte B können Tumore jeder Größe haben, und der Tumor muss nicht für SRS geeignet sein

4. Nur Patienten der Kohorte B (chirurgische Eingriffe): Patienten müssen sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, der klinisch indiziert ist, wie von ihrem Leistungserbringer festgelegt
5. Der Methylierungsstatus der O-6-Methylguanin-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase (MGMT) des Tumors muss aus allen früheren GBM-Tumorproben verfügbar sein; Ergebnisse routinemäßig verwendeter Methoden für MGMT-Methylierungstests (z. mutagen getrennte Polymerase-Kettenreaktion [MSPCR] oder quantitative Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) sind akzeptabel)
6. Die Patienten dürfen eine unbegrenzte Anzahl früherer Schübe behandelt haben, dürfen aber zuvor nicht mit Bevacizumab oder anderen Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF/VEGFR) behandelt worden sein (Ausnahme: vorherige Bevacizumab ist erlaubt, wenn es zur Behandlung von Strahlennekrose verabreicht wurde und nicht fortschreitender Tumor und wurde mindestens 4 Wochen vor dem MRT gestoppt, das eine Tumorprogression zeigte). Frühere Gliadelplättchen sind nur zulässig, wenn sie während der ersten Operation für GBM bei der Erstdiagnose platziert wurden.

7. Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

   • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
   • 6 Wochen nach einer zytotoxischen Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 3 Wochen nach einer zytotoxischen Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 4 Wochen nach jedem Prüfpräparat (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] für Glioblastom zugelassen) oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
   • 3 Wochen nach jeder größeren Operation, einschließlich einer Gehirnoperation zur Resektion eines wiederkehrenden Tumors
8. Wenn der Patient systemische Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnödemen und/oder Hirnödem-bedingten Symptomen erhält, muss die Dosis 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) täglich oder weniger für mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments betragen.
9. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken
10. Alter 18 oder älter
11. Karnofsky-Leistungsstatus >= 60
12. Lebenserwartung >3 Monate
13. Absolute Lymphozytenzahl >= 500/uL

14. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, definiert wie folgt

    • Gesamtbilirubin (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die für die Studie in Frage kommen, aber vom Eignungskriterium für Gesamtbilirubin ausgenommen sind) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT und AST ≤ 2,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

15. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, definiert wie folgt:

    • Serumkreatinin <=1,5 x ULN der Institution ODER berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >=50 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten >1,5 x ULN der Institution

16. Fortpflanzungsstatus

    1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
    2. Frauen müssen zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
    3. WOCBP muss zustimmen, eine angemessene Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft (wie unten definiert) vom Zeitpunkt des Studienscreenings bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
    4. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (wie unten definiert) zu befolgen, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studie
    5. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Diese WOCBP müssen sich jedoch wie in diesem Abschnitt beschrieben einem Schwangerschaftstest unterziehen.

    Mindestens Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, und ihre Partner müssen der Verwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (wie unten definiert) während ihrer gesamten Teilnahme zustimmen, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einwilligung, während der Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en).

    HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN:

    • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) durch WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partner des männlichen Probanden. Weibliche Partner männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten
    • Nichthormonelle Spiralen
    • Bilaterale Tubenligatur
    • Vasektomie

    • Sexuelle Abstinenz

      • Es ist nicht erforderlich, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, wenn eine vollständige Abstinenz gewählt wird.
      • WOCBP-Teilnehmerinnen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen.
      • Für den Fall, dass die WOCBP-Teilnehmerin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet, müssen akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung besprochen werden.
17. Der Teilnehmer muss nach Meinung des Prüfarztes in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten
18. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben (oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter im Namen des Patienten unterschreiben lassen, wenn der Patient aufgrund eines neurologischen Defizits physisch nicht in der Lage ist, die Zustimmung zu unterzeichnen).

Ausschlusskriterien

Einer der folgenden Punkte würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen:

1. Kontrastverstärkender Tumor im Hirnstamm oder Rückenmark (die Probanden benötigen kein spinales MRT zum Screening, aber ein bekannter Rückenmarkstumor ist ausgeschlossen)
2. Diffuse leptomeningeale Erkrankung
3. Vorherige Bevacizumab- oder andere Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF/VEGFR) (Ausnahme: Vorherige Bevacizumab ist zulässig, wenn es zur Behandlung einer Strahlennekrose und nicht eines progressiven Tumors verabreicht wurde und mindestens 4 Wochen vor der MRT abgesetzt wurde, die eine Tumorprogression zeigt) .
4. Patienten mit klinisch signifikantem Masseneffekt oder Mittellinienverschiebung (z. B. 1-2 cm Mittellinienverschiebung)
5. Verwendung anderer immunsuppressiver Medikamente als Steroide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antimetaboliten, Calcineurin-Inhibitoren und / oder Anti-TNF-Mittel innerhalb von sechs Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
6. Frühere Diagnose einer Immunschwäche
7. Vorherige solide Organ- oder Knochenmarktransplantation

8. Autoimmun- oder Bindegewebserkrankung, die ENTWEDER (a) aktiv aufflammt ODER (b) in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

   AUSNAHMEN: Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Nebenniereninsuffizienz, die nur eine Kortikosteroid-Ersatzdosis erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis, Pemphigus oder Alopezie), die mit topischen Medikamenten behandelt werden, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist Fehlen eines externen Auslösers ist die Registrierung gestattet. Patienten mit Asthma, das nicht aktiv aufflackert, sind erlaubt. Patienten mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte, die zuvor mit Thyreoidektomie oder Radiojod behandelt wurden, sind erlaubt. Patienten mit Zöliakie, deren Symptome mit einer glutenfreien Diät kontrolliert werden, sind erlaubt. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien wie ankylosierender Spondylitis, Sjögren-Syndrom, Raynaud-Syndrom und Patienten mit positiven Serologien, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA) oder Anti-Schilddrüsen-Antikörper, sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und möglichen Notwendigkeit untersucht werden für eine systemische Behandlung, sollten aber ansonsten förderfähig sein.

9. Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte
10. Bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus (HBsAg-reaktiv) oder aktives Hepatitis-C-Virus (HCV-RNA durch PCR nachweisbar)
11. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Therapie
12. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte, sind von dieser Studie ausgeschlossen. Ansonsten sind Patienten mit vorheriger oder gleichzeitig bestehender Malignität förderfähig.
13. Jede schwerwiegende, unkontrollierte medizinische Störung, nicht maligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko durch die Studienbehandlung aussetzen würde.

14. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

    • Myokardinfarkt oder unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 90 Tagen vor Einwilligung
    • Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmie (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades Pointes)
    • Vorgeschichte von Kardiomyopathie, Perikarditis, signifikantem Perikarderguss, Myokarditis oder dekompensierter Herzinsuffizienz der Funktionsklasse III-IV der New York Heart Association (NYHA).
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, die nicht mit Standardmaßnahmen kontrolliert werden kann (z. B. Antihistaminika und Kortikosteroide)
16. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
17. Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
18. Schwangere sind ausgeschlossen
19. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele sind unter anderem Masern, Mumps, Röteln, Windpocken/Zoster, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) und Typhus. Intranasale Influenza-Impfstoffe sind nicht erlaubt.
20. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen