Anti-GITR/Anti-PD1/stereotaktická radiochirurgie u recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

1. Předchozí histopatologicky prokázaná diagnóza glioblastomu IV stupně Světové zdravotnické organizace (WHO), NEBO histopatologicky prokázaná diagnóza gliosarkomu, NEBO molekulární diagnóza glioblastomu podle kritérií c-IMPACT-NOW („difuzní astrocytární gliom, IDH-divoký typ, s molekulárními rysy glioblastomu, WHO stupeň IV"; to vyžaduje přítomnost buď amplifikace EGFR, zisku celého chromozomu 7 A ztráty celého chromozomu 10 nebo mutace promotoru TERT). Účastníci jsou způsobilí, pokud byla předchozí diagnóza gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu (např. sekundární GBM).
2. Účastníci musí mít gliový nádor, který je recidivující po předchozí radioterapii první linie (předchozí dávka musela být 40-75 Gy a mohlo jít o fotonové nebo protonové záření) a musí mít jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu

3. Pouze kohorta A a podskupina 1 kohorty B: Pacient musí mít alespoň jedno měřitelné (>=1 cm x 1 cm) nádorové ohnisko zvyšující kontrast, pro které je klinicky indikována stereotaktická radiochirurgie (SRS), jak určí zkoušející, a musí být schopen dosáhnout pokrytí radiačního cíle bez překročení dávkových omezení. Cíl pro zvýšení kontrastu nesmí být větší než 4 cm v maximálním průměru. Multifokální onemocnění je povoleno, pokud je splněno toto kritérium

   • Dílčí větve 2 kohorty B mohou mít libovolnou velikost tumoru a tumor nemusí být vhodný pro SRS

4. Pouze pacienti v kohortě B (chirurgickí): pacienti musí podstoupit chirurgický zákrok, který je klinicky indikován podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče
5. Stav metylace methyltransferázy (MGMT) nádoru O-6-methylguanin-deoxyribonukleové kyseliny (DNA) musí být k dispozici z jakéhokoli předchozího vzorku nádoru GBM; výsledky rutinně používaných metod pro testování metylace MGMT (např. mutagenně separovaná polymerázová řetězová reakce [MSPCR] nebo kvantitativní polymerázová řetězová reakce [PCR]) jsou přijatelné)
6. Pacienti mohli být léčeni neomezeným počtem předchozích relapsů, ale nesměli mít dříve bevacizumab nebo jiné inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF/VEGFR) (výjimka: předchozí bevacizumab je povolen, pokud byl podáván spíše k léčbě radiační nekrózy než progresivní nádor a byla zastavena alespoň 4 týdny před MRI, která prokázala progresi nádoru). Předchozí gliadelové destičky jsou povoleny pouze tehdy, pokud byly umístěny během prvního chirurgického zákroku pro GBM při počáteční diagnóze.

7. Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí terapie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

   • 12 týdnů od ukončení ozařování
   • 6 týdnů od cytotoxické chemoterapie nitrosomočovinou
   • 3 týdny od cytotoxické chemoterapie bez nitrosomočoviny
   • 4 týdny od jakýchkoliv zkoumaných látek (neschválených Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] pro glioblastom) nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů zkoušené látky, podle toho, co je kratší
   • 3 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, včetně operace mozku pro resekci nádoru
8. Pokud pacient užívá systémové kortikosteroidy k léčbě edému mozku a/nebo symptomů souvisejících s edémem mozku, dávka musí být 2 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně nebo méně po dobu minimálně 5 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Pacienti musí být schopni polykat perorální léky
10. Věk 18 nebo starší
11. Stav výkonu podle Karnofského >= 60
12. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
13. Absolutní počet lymfocytů >= 500/ul

14. Přiměřená jaterní funkce během 7 dnů před zahájením studijní léčby, definovaná následovně

    • Celkový bilirubin (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou způsobilí pro studii, ale jsou osvobozeni od kritéria způsobilosti pro celkový bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl
    • ALT a AST ≤ 2,5x horní hranice normálu (ULN)

15. Přiměřená funkce ledvin během 7 dnů před zahájením studijní léčby, definovaná takto:

    • Sérový kreatinin <=1,5 x ústavní ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >=50 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu >1,5 x ústavní ULN

16. Reprodukční stav

    1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.
    2. Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby
    3. WOCBP musí souhlasit s použitím adekvátní metody k zabránění otěhotnění (jak je definováno níže) od doby screeningu studie do 180 dnů od poslední dávky studovaného léku
    4. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (jak je definováno níže) počínaje první dávkou studovaného léku až do 180 dnů po poslední dávce studie.
    5. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Tyto WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

    Minimálně účastníci ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní, a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce (jak je definováno níže) po celou dobu své účasti počínaje okamžikem souhlasu, během studijní léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studijní léčby (léčeb).

    VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody:

    • Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD) subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu. Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék.
    • Nehormonální IUD
    • Oboustranná tubalová ligace
    • Vasektomie

    • Sexuální abstinence

      • Při volbě úplné abstinence není nutné používat jinou metodu antikoncepce.
      • Účastníci WOCBP, kteří se rozhodnou pro úplnou abstinenci, musí nadále podstupovat těhotenské testy.
      • V případě, že se účastníci WOCBP rozhodnou zříci se úplné abstinence, musí být projednány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce.
17. Účastník musí být podle názoru zkoušejícího schopen dodržovat studijní postupy
18. Pacienti musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu (nebo nechat podepsat jménem pacienta zákonného zástupce, pokud pacient fyzicky nemůže podepsat souhlas kvůli neurologickému deficitu)

Kritéria vyloučení

Kterákoli z následujících skutečností by vyloučila subjekt z účasti ve studii:

1. Nádor zvyšující kontrast v mozkovém kmeni nebo míše (subjekty nepotřebují MRI páteře pro screening, ale známý nádor míchy je vyloučený)
2. Difuzní leptomeningeální onemocnění
3. Předchozí inhibitory bevacizumabu nebo jiného vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF/VEGFR) (výjimka: předchozí bevacizumab je povolen, pokud byl podáván k léčbě radiační nekrózy spíše než progresivního nádoru a byl zastaven nejméně 4 týdny před MRI, která prokázala progresi nádoru) .
4. Pacienti s klinicky významným hromadným efektem nebo posunem střední čáry (např. 1-2 cm posunu střední čáry)
5. Použití jakékoli imunosupresivní medikace jiné než steroidy, včetně, aniž by byl výčet omezující, antimetabolitů, kalcineurinových inhibitorů a/nebo anti-TNF látek během šesti měsíců od zahájení studovaného léku
6. Předběžná diagnóza imunodeficience
7. Předchozí transplantace pevného orgánu nebo kostní dřeně

8. Autoimunitní onemocnění nebo onemocnění pojivové tkáně, které BUĎ (a) aktivně propuká, NEBO (b) vyžadovalo v posledních 2 letech systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

   VÝJIMKY: Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, nedostatečností nadledvin vyžadující pouze substituční dávku kortikosteroidů, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza, pemfigus nebo alopecie) kontrolovanými lokálními léky nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování absence externího spouštěče je povoleno se zapsat. Pacienti s astmatem, které aktivně nevzplane, jsou povoleni. Pacienti s Graveovou chorobou v anamnéze, kteří byli dříve léčeni tyreoidektomií nebo radiojódem, jsou povoleni. Pacienti s celiakií, jejichž příznaky jsou kontrolovány bezlepkovou dietou, jsou povoleny. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, jako je ankylozující spondylitida, Sjogrenův syndrom, Raynaudův syndrom, a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu pro systémovou léčbu, ale jinak by měly být způsobilé.

9. Anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy
10. Známý aktivní virus hepatitidy B (HBsAg reaktivní) nebo aktivní virus hepatitidy C (HCV RNA detekovatelná pomocí PCR)
11. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na antiretrovirové léčbě
12. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu, jsou z této studie vyloučeni. Jinak jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou.
13. Jakákoli závažná, nekontrolovaná zdravotní porucha, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní, nekontrolovaná infekce, která by podle názoru zkoušejícího vystavila subjektu nepřiměřenému riziku studijní léčby.

14. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

    • Infarkt myokardu nebo nekontrolovaná angina pectoris do 90 dnů před udělením souhlasu
    • Anamnéza klinicky významné arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades pointes)
    • Anamnéza kardiomyopatie, perikarditidy, významného perikardiálního výpotku, myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání funkční třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA)
15. Známá přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními (např. antihistaminika a kortikosteroidy)
16. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
17. Subjekty, které jsou povinně zadržovány pro léčbu psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
18. Těhotné ženy jsou vyloučeny
19. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutou zimnici, vzteklinu, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) a tyfus. Intranazální vakcíny proti chřipce nejsou povoleny.
20. Účastník nesmí být současně zařazen do žádné intervenční klinické studie