切除不能、再発、または転移性エプスタイン-バーウイルス陽性上咽頭がんの治療のためのデュルバルマブとエパカドスタット

包含基準:

• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
• 少なくとも4か月の平均余命
• -患者は署名されたインフォームドコンセントを与えることができ、治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
• 体重 > 40 キログラム (kg)
• -患者は、エプスタイン-バーウイルス陽性（EBV +）の上咽頭癌の組織学的または細胞学的診断を受けている必要があります。 外科的切除、局所放射線療法、同時化学放射線療法）
• -患者は、そのような治療法が存在する場合、進行性または転移性の設定で少なくとも1つの標準治療レジメンを拒否、不適格、または不耐性でなければなりません
• -患者は、プラチナベースの同時化学放射線療法の完了後6か月以内に疾患の進行がなければなりません または再発または転移性疾患の治療のために投与されたプラチナベースの化学療法後
• -患者が脳転移を持っていることがわかっている場合、ステロイドを使用せずに、少なくとも4週間安定した神経学的状態を維持するか、1日あたり10 mg以下のプレドニゾン（または同等物）を安定または減少させ、交絡するような神経学的機能障害がないこと。神経学的およびその他の有害事象（AE）の評価（癌性髄膜炎の既往のある患者は適格ではありません）
• 患者は以前に化学療法、免疫療法、または放射線療法を受けていた可能性があります。 患者は、薬物半減期の少なくとも 5 時間前、または研究での最初の治療投与の 28 日前 (いずれか短い方) に、以前の薬物療法を中止する必要があります。 -患者は、研究で治療を開始する少なくとも14日前に、以前の放射線療法を完了する必要があります。 また、以前の治療中に特定された薬物関連の有害事象は、十分に制御する必要があります（通常、グレード1未満に解決するか、この治療の開始前に治験責任医師の審査で解決されます）
• 生検時から試験治療の最初の投与までの間、患者は全身抗腫瘍療法を受けてはならない
• 患者は、腫瘍の生検を義務付けられているプロトコルに同意する必要があります（研究者によって、生検にアクセス可能で安全で適切であるとみなされますか？ 評価）、取得した組織をバイオマーカーおよび免疫学的分析に使用できるようにする必要があります
• -出産の可能性のある女性の場合、最初のエパカドスタットまたはデュルバルマブまでの14日以内の血清または尿妊娠検査が陰性であり、研究での治療の最初の投与の30日前から避妊を使用し、研究での治療の最終日の投与から120日後

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で最後の月経が 1 年以上前である場合、化学療法誘発閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経> 1年前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた
• -男性患者は外科的に無菌でなければならないか、研究中および研究薬物投与の最終日から少なくとも120日後に避妊を使用することに同意する必要があります

除外基準:

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の形態とは見なされません

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、関節リウマチ、ブドウ膜炎など]）。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • -甲状腺機能低下症の患者（例：橋本症候群またはバセドウ病の治療後） ホルモン補充で安定
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
• 食事のみで管理されているセリアック病患者
• うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスⅢ～Ⅳ）
• -異常な心電図（ECG）の病歴または存在 研究者の意見では、臨床的に意味があります。 スクリーニング修正QT（QTc）間隔> 470ミリ秒は除外されます。 単一の QTc が 470 ミリ秒を超える場合、3 つの ECG の平均 QTc が 470 ミリ秒未満であれば、被験者は登録できます。 心室内伝導遅延 (QRS 間隔 > 120 ミリ秒) のある被験者の場合、治験依頼者の承認を得て、QTc の代わりに補正 JT (JTc) 間隔を使用することができます。 QTc の代わりに JTc を使用する場合、JTc は 340 ミリ秒未満である必要があります。 左脚ブロックのある被験者は除外
• -制御されていない、または臨床的に重要な伝導異常（例、抗不整脈薬の心室頻拍は除外されます）、第1度房室（AV）ブロックまたは無症候性の左前部束状ブロック（LAFB）/右脚ブロック（RBBB）が適格です
• -制御されていない、症候性虚血 研究治療の最初の投与から6か月以内、または過去6か月の既知の心筋梗塞
• -間質性肺疾患の証拠、または治療を必要とする症候性および/または肺炎を含む自己免疫性肺炎の病歴
• 伝染性
• -研究登録時に全身療法を必要とする重大な活動性感染症（例：肺炎、蜂巣炎、創傷膿瘍など）の証拠
• 活動性 B 型肝炎 (B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反応性) は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 上昇 > 1.5 x 正常上限 (ULN) に関連していました。 -HBsAg反応性の患者は、研究中の治療を受けている間、適切な抗ウイルス療法を受けている必要があります
• C型肝炎（C型肝炎ウイルス［HCV］リボ核酸［RNA］［定性］が検出される）
• 薬物の吸収に影響を与える可能性のある胃腸の状態の存在。 栄養チューブを介したエパカドスタットの投与は許可されています
• -過去2年以内の他の現在または以前の悪性腫瘍 主任研究者の意見では、研究固有のエンドポイントを妨げる
• 未解決の毒性 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 以前の抗がん治療から 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く
• -グレード2以上の神経障害を有する患者は、研究担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
• -デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ患者は、研究の医師と相談した後にのみ含めることができます
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核（TB）検査）
• B型肝炎 ？ NPC 患者の半数が B 型肝炎に感染している (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015年。 24:1766-73、N = 711)、したがって、B 型肝炎の病歴を持つ健康な患者を含めることは、この研究の中心的な部分です。 さらに、PD-1 抗体は、活動性肝炎および肝細胞癌 (例えば、 KEYNOTE 224)。 ただし、B 型肝炎ウイルス (HBV) 表面抗原陽性 (HBSAg) の患者は、AST および総ビリルビン < 1.5 x ULN AND
• -HBV RNAポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性または
• -HBVの抗ウイルス薬および少なくとも8週間前の抗PD1抗体療法およびASTまたは総ビリルビンレベルの履歴がない PD-1抗体療法による> 1.5 x ULN
• C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です
• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体陽性) ? NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) の現在のガイドラインと一致して、6 か月以内にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている HIV 感染患者は、この試験の対象となりますか? (CTEP プロトコル テンプレート)
• 他に特定されていない併発疾患
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• -慢性炎症状態のために全身ステロイド療法を受けている患者。 局所ステロイド、経鼻および吸入ステロイドは許可されています。 ホルモン補充として、プレドニゾンまたは同等物 =< 10 mg/日が許可されています。高用量のプレドニゾンは、サイクル 1 の少なくとも 14 日前に中止する必要があります 1 日目 (c1d1)
• -スクリーニング前の21日以内にモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）または有意なMAOI活性（メペリジン、リネゾリド、メチレンブルー）を有する薬物を投与されている被験者
• -セロトニン作動薬を受けた後のセロトニン症候群（SS）の病歴
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -試験治療の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

• -デュルバルマブの初回投与前の14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用（デュルバルマブを新規薬剤と併用する場合は28日を使用）、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドを除いて、生理学的用量は10を超えてはならないmg/日のプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその等価物を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影［CT］スキャンの前投薬）
• 絶対好中球数 (ANC) < 1.0 x 10^9/L
• 血小板 < 75 x 10^9/L
• ヘモグロビン < 9 g/dL または < 5.6 mmol/L (この基準を満たすために輸血は許容されます)
• 血清クレアチニン >= 1.5 x 機関の正常上限値 (ULN) または測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス (CrCl) の代わりに糸球体濾過率を使用することもできます) < クレアチニンレベルの被験者では 50 mg/分 > 1.5 x 制度上の ULN
• ASTまたはALT > 2.5 x 機関ULN

• アルカリホスファターゼ > 2.5 x ULN

  • 注: 1) 骨転移およびγ-グルタミルトランスペプチダーゼ (GGT) < 2.5 x ULN の被験者は、アルカリホスファターゼが < 5 x ULN の場合、登録することができます
• -総ビリルビンが施設のULNの1.5倍を超えており、抱合型ビリルビン>= 2.0×ULN
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）> 1.5 x ULN
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5 x ULN