Durvalumab et epacadostat pour le traitement du cancer du nasopharynx non résécable, récurrent ou métastatique à virus Epstein-Barr positif

Critère d'intégration:

• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie d'au moins 4 mois
• Le patient est capable de donner son consentement éclairé signé et est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Poids corporel > 40 kilogrammes (kg)
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de carcinome du nasopharynx positif au virus d'Epstein-Barr (EBV+) qui ne se prête pas à un traitement à visée curative (c. résection chirurgicale, radiothérapie locorégionale, chimioradiothérapie concomitante)
• Les patients doivent refuser, être inéligibles ou intolérants à au moins 1 schéma thérapeutique standard dans le cadre avancé ou métastatique, si un tel traitement existe
• Les patients doivent avoir une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la chimioradiothérapie concomitante à base de platine ou après une chimiothérapie à base de platine administrée pour le traitement d'une maladie récurrente ou métastatique
• Si le patient a des métastases cérébrales connues, il doit avoir un état neurologique stable pendant au moins 4 semaines sans l'utilisation de stéroïdes ou sous dose stable ou décroissante de =< 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent), et doit être sans dysfonctionnement neurologique susceptible de confondre l'évaluation des événements indésirables (EI) neurologiques et autres (les patients ayant des antécédents de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles)
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie. Les patients doivent interrompre le traitement médical antérieur au moins 5 demi-vies du médicament ou 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude (selon la plus courte des deux). Les patients doivent terminer toute radiothérapie antérieure au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude. De plus, tout événement indésirable lié au médicament identifié au cours d'un traitement antérieur doit être bien contrôlé (généralement résolution à =< grade 1, OU résolu lors de l'examen par l'investigateur avant le début de ce traitement
• Aucun traitement antinéoplasique systémique ne peut être reçu par le patient entre le moment de la biopsie et la première administration du traitement à l'étude
• Le patient doit accepter tout protocole de biopsies obligatoires de la tumeur (jugé accessible, sûr et approprié pour la biopsie par l'investigateur). évaluation) et ils doivent permettre l'utilisation des tissus acquis pour l'analyse de biomarqueurs et d'immunologie
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le premier epacadostat, ou durvalumab et utilisation d'un contraceptif à partir de 30 jours avant la première administration du traitement à l'étude et 120 jours après le dernier jour d'administration du traitement à l'étude

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude et au moins 120 jours après le dernier jour d'administration du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, polyarthrite rhumatoïde, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, à la suite d'un syndrome de Hashimoto ou d'une maladie de Graves traitée) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
• Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III à IV)
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QT corrigé du dépistage (QTc) > 470 millisecondes est exclu. Dans le cas où un seul QTc est > 470 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour les 3 ECG est < 470 millisecondes. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 millisecondes), l'intervalle JT corrigé (JTc) peut être utilisé à la place du QTc avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être < 340 millisecondes si JTc est utilisé à la place du QTc. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus
• Les anomalies de conduction non contrôlées ou cliniquement significatives (par exemple, la tachycardie ventriculaire sous anti-arythmiques sont exclues), le bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 1er degré ou le bloc fasciculaire antérieur gauche (LAFB)/bloc de branche droit (RBBB) asymptomatique sont éligibles
• Ischémie symptomatique non contrôlée dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude ou infarctus du myocarde connu au cours des six mois précédents
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou tout antécédent de pneumonite auto-immune, y compris symptomatique et/ou pneumonite nécessitant un traitement
• Infectieux
• Preuve d'une infection active importante (par exemple, pneumonie, cellulite, abcès de plaie, etc.) nécessitant un traitement systémique au moment de l'inscription à l'étude
• L'hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) associée à des élévations de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Les patients qui sont réactifs à l'HBsAg doivent suivre un traitement antiviral approprié pendant qu'ils reçoivent un traitement dans le cadre de l'étude
• Hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament. L'administration d'epacadostat par une sonde d'alimentation est autorisée
• Toute autre tumeur maligne actuelle ou antérieure au cours des 2 dernières années qui, de l'avis de l'investigateur principal, interférera avec les critères d'évaluation spécifiques à l'étude
• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale)
• Hépatite B ? La moitié des patients NPC ont été infectés par l'hépatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) et, par conséquent, l'inclusion de patients en bonne santé ayant des antécédents d'hépatite B est un élément central de cette étude. De plus, les anticorps PD-1 se sont avérés sûrs chez les patients atteints d'hépatite active et de carcinome hépatocellulaire (par ex. DISCOURS PRINCIPAL 224). Cependant, les patients avec antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV) positif (HBSAg) doivent avoir AST et bilirubine totale < 1,5 x LSN ET
• Réaction en chaîne de l'ARN polymérase (PCR) du VHB négative OU
• Sous antiviraux pour le VHB ET au moins 8 semaines de traitement antérieur par anticorps anti-PD1 ET aucun antécédent d'AST ou de taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN en raison d'un traitement par anticorps PD-1
• Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (anticorps VIH 1/2 positifs) ? Conformément aux directives actuelles du NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), ? Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai ? (modèle de protocole CTEP)
• Maladie intercurrente non précisée ailleurs
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Patients recevant une corticothérapie systémique pour une affection inflammatoire chronique. Les stéroïdes topiques, les stéroïdes nasaux et inhalés sont autorisés. Prednisone ou équivalent =< 10 mg/jour est autorisé comme traitement hormonal substitutif ; la prednisone à dose plus élevée doit être arrêtée au moins 14 jours avant le cycle 1 jour 1 (c1d1)
• - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours (utiliser 28 jours si association de durvalumab avec un nouvel agent) avant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas la prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Plaquettes < 75 x 10^9/L
• Hémoglobine < 9 g/dL ou < 5,6 mmol/L (la transfusion est acceptable pour répondre à ce critère)
• Créatinine sérique >= 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)) < 50 mg/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle
• AST ou ALT > 2,5 x LSN institutionnelle

• Phosphatase alcaline > 2,5 x LSN

  • Remarque : les sujets présentant 1) des métastases osseuses et une gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x LSN peuvent s'inscrire si la phosphatase alcaline est < 5 x LSN
• Bilirubine totale supérieure à 1,5 x la LSN institutionnelle ET bilirubine conjuguée >= 2,0 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) > 1,5 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 x LSN