Durvalumab och Epacadostat för behandling av ooperbar, återkommande eller metastaserad Epstein-Barr-virus positiv nasofarynxcancer

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Förväntad livslängd på minst 4 månader
• Patienten kan ge undertecknat informerat samtycke och är villig och kapabel att följa protokollet under hela studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Kroppsvikt > 40 kg (kg)
• Patienter måste ha en histologisk eller cytologisk diagnos av Epstein-Barr-viruspositivt (EBV+) nasofaryngealt karcinom som inte är mottagligt för kurativ avsiktsbehandling (dvs. kirurgisk resektion, lokoregional strålbehandling, samtidig kemoradiation)
• Patienter måste avböja, vara olämpliga eller intoleranta mot minst en standardbehandlingsregim i avancerad eller metastaserande miljö, om en sådan terapi finns
• Patienter måste ha sjukdomsprogression inom 6 månader efter avslutad platinabaserad samtidig kemoterapi eller efter platinabaserad kemoterapi administrerad för behandling av återkommande eller metastaserande sjukdom
• Om patienten har kända hjärnmetastaser måste de ha stabil neurologisk status i minst 4 veckor utan användning av steroider eller på en stabil eller minskande dos på =< 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande), och måste vara utan neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärdering av neurologiska och andra biverkningar (patienter med en historia av karcinomatös meningit är inte berättigade)
• Patienter kan ha haft tidigare kemoterapi eller immunterapi eller strålbehandling. Patienter bör avbryta tidigare medicinsk behandling minst 5 läkemedelshalveringstider eller 28 dagar före den första behandlingsdosen i studien (beroende på vilket som är kortast). Patienter bör slutföra eventuell tidigare strålbehandling minst 14 dagar innan behandlingen påbörjas i studien. Dessutom måste alla läkemedelsrelaterade biverkningar som identifierats under tidigare behandling vara väl kontrollerade (vanligtvis upplösning till =< grad 1, ELLER lösta vid utredarens granskning innan denna behandling påbörjas
• Ingen systemisk antineoplastisk terapi får erhållas av patienten mellan tidpunkten för biopsi och den första administreringen av studiebehandlingen
• Patienten måste godkänna alla protokollförordnade biopsier av tumörer (bedöms tillgängliga, säkra och lämpliga för biopsi av utredaren? bedömning) och de måste tillåta att förvärvad vävnad kan användas för biomarkörer och immunologisk analys
• För kvinnor i fertil ålder, negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar till den första epacadostaten, eller durvalumab och användning av preventivmedel från 30 dagar före den första behandlingen i studien och 120 dagar efter den sista behandlingsdagen i studien.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda preventivmedel under studien och minst 120 dagar efter den sista dagen av studieläkemedlets administrering

Exklusions kriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, reumatoid artrit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom eller behandlad Graves sjukdom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
• Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III till IV)
• Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screeningkorrigerat QT (QTc)-intervall > 470 millisekunder är exkluderat. I händelse av att en enstaka QTc är > 470 millisekunder, kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTc för de 3 EKG:erna är < 470 millisekunder. För patienter med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall > 120 millisekunder) kan det korrigerade JT-intervallet (JTc) användas istället för QTc med sponsorgodkännande. JTc måste vara < 340 millisekunder om JTc används i stället för QTc. Ämnen med vänster grenblock är exkluderade
• Okontrollerade eller kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (t.ex. ventrikulär takykardi på antiarytmika är uteslutna), 1:a gradens atrioventrikulära (AV) block eller asymtomatiskt vänster främre fascikulärt block (LAFB)/höger grenblock (RBBB) är berättigade
• Okontrollerad, symptomatisk ischemi inom 6 månader efter första dosen av studiebehandlingen eller känd hjärtinfarkt under de föregående sex månaderna
• Bevis på interstitiell lungsjukdom eller någon historia av autoimmun pneumonit inklusive symptomatisk och/eller pneumonit som kräver behandling
• Infektiös
• Bevis på betydande aktiv infektion (t.ex. lunginflammation, cellulit, sårböld, etc.) som kräver systemisk terapi vid tidpunkten för studieregistreringen
• Aktiv hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) associerade aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) förhöjningar > 1,5 x övre normalgräns (ULN). Patienter som är HBsAg-reaktiva måste vara på lämplig antiviral terapi medan de får behandling i studien
• Hepatit C (hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)
• Förekomst av ett gastrointestinalt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen. Administrering av epacadostat genom en sond är tillåten
• Alla andra aktuella eller tidigare maligniteter under de senaste 2 åren som enligt huvudprövarens uppfattning kommer att störa studiespecifika effektmått
• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna
• Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen kan förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB)-testning i linje med lokal praxis)
• Hepatit B ? Hälften av NPC-patienterna har infekterats med hepatit B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) och därför är inkludering av friska patienter med en historia av hepatit B en central del av denna studie. Dessutom har PD-1-antikroppar visat sig vara säkra hos patienter med aktiv hepatit och hepatocellulärt karcinom (t. NYCKELNOT 224). Patienter med hepatit B-virus (HBV) ytantigenpositiv (HBSAg) måste dock ha ASAT och totalt bilirubin < 1,5 x ULN OCH
• Negativ HBV RNA-polymeraskedjereaktion (PCR) ELLER
• På antivirala medel för HBV OCH minst 8 veckors tidigare anti-PD1-antikroppsbehandling OCH ingen historia av ASAT eller totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN på grund av PD-1-antikroppsbehandling
• Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA
• Känt humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2 antikroppar) ? I överensstämmelse med gällande riktlinjer från NCI/Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), är ?HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader kvalificerade för denna studie? (CTEP-protokollmall)
• Interkurrent sjukdom som inte anges på annat sätt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Patienter som får systemisk steroidbehandling för ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd. Aktuella steroider, nasala och inhalerade steroider är tillåtna. Prednison eller motsvarande =< 10 mg/dag är tillåtet som hormonersättning; högre dos av prednison ska stoppas minst 14 dagar före cykel 1 dag 1 (c1d1)
• Försökspersoner som får monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel som har signifikant MAO-hämmare (meperidin, linezolid, metylenblått) inom 21 dagar före screening
• Eventuell historia av serotonergt syndrom (SS) efter att ha fått serotonerga läkemedel
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar (använd 28 dagar om durvalumab kombineras med ett nytt medel) före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Blodplättar < 75 x 10^9/L
• Hemoglobin < 9 g/dL eller < 5,6 mmol/L (transfusion är acceptabelt för att uppfylla detta kriterium)
• Serumkreatinin >= 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) < 50 mg/min för försökspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
• AST eller ALT > 2,5 x institutionell ULN

• Alkaliskt fosfatas > 2,5 x ULN

  • Obs: Försökspersoner med 1) benmetastaser och gamma-glutamyltranspeptidas (GGT) < 2,5 x ULN kan registreras om det alkaliska fosfataset är < 5 x ULN
• Totalt bilirubin över 1,5 x det institutionella ULN OCH konjugerat bilirubin >= 2,0 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN