Durvalumabi ja epacadostat ei-leikkauskelpoisen, uusiutuvan tai metastaattisen Epstein-Barr-viruspositiivisen nenänielun syövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Elinajanodote vähintään 4 kuukautta
• Potilas pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
• Paino > 40 kg (kg)
• Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen diagnoosi Epstein-Barr-viruspositiivisesta (EBV+) nenänielun karsinoomasta, jota ei voida soveltaa parantavaan hoitoon (esim. kirurginen resektio, lokoregionaalinen sädehoito, samanaikainen kemosäteilyhoito)
• Potilaiden tulee kieltäytyä, olla kelpaamattomia tai sietämättömiä vähintään yhdestä tavanomaisesta hoito-ohjelmasta pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä, jos tällainen hoito on olemassa
• Potilaiden taudin on oltava edennyt 6 kuukauden kuluessa platinapohjaisen samanaikaisen kemosäteilyhoidon päättymisestä tai toistuvan tai metastaattisen taudin hoitoon annetun platinapohjaisen kemoterapian jälkeen
• Jos potilaalla on tiedossa aivometastaaseja, hänen neurologisen tilan on oltava vakaa vähintään 4 viikon ajan ilman steroidien käyttöä tai vakaalla tai pienentyvällä annoksella =< 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) vuorokaudessa, eikä hänellä saa olla hämmentävää neurologista toimintahäiriötä. neurologisten ja muiden haittatapahtumien (AE) arviointi (potilaat, joilla on ollut karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, eivät ole kelvollisia)
• Potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa tai sädehoitoa. Potilaiden tulee keskeyttää aikaisempi lääkehoito vähintään 5 lääkkeen puoliintumisaikaa tai 28 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta tutkimuksessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Potilaiden tulee saada kaikki aikaisempi sädehoito loppuun vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista tutkimuksessa. Myös kaikki aiemman hoidon aikana havaitut lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat on oltava hyvin hallinnassa (tyypillisesti eroaminen = < asteeseen 1, TAI ratkeaa tutkijan arvioinnin perusteella ennen tämän hoidon aloittamista
• Potilas ei saa saada systeemistä antineoplastista hoitoa biopsian ja ensimmäisen tutkimushoidon annon välillä.
• Potilaan tulee hyväksyä kaikki protokollan edellyttämät kasvainbiopsiat (tutkijan pitää niitä saatavilla, turvallisina ja sopivina biopsiaan) arviointi) ja niiden on sallittava hankitun kudoksen käyttö biomarkkeri- ja immunologiseen analyysiin
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 14 päivän sisällä ensimmäisestä epakadostaatista tai durvalumabista ja ehkäisyn käyttö 30 päivää ennen ensimmäistä hoitoa tutkimuksessa ja 120 päivää viimeisen hoidon antopäivän jälkeen tutkimuksessa

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
• Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 120 päivää tutkimuslääkkeen viimeisen antopäivän jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisen hoidon muotona

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, nivelreuma, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän tai hoidetun Gravesin taudin jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
• Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III–IV)
• Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä. Seulontakorjattu QT (QTc) -väli > 470 millisekuntia ei ole poissuljettu. Jos yksittäinen QTc on > 470 millisekuntia, tutkittava voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTc on < 470 millisekuntia. Koehenkilöillä, joilla on suonensisäisen johtumisviive (QRS-väli > 120 millisekuntia), korjattua JT-väliä (JTc) voidaan käyttää QTc-ajan sijaan sponsorin hyväksynnällä. JTc:n on oltava < 340 millisekuntia, jos JTc:tä käytetään QTc:n sijasta. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois
• Hallitsemattomat tai kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt (esim. kammiotakykardiaa rytmihäiriölääkkeitä käytettäessä poissuljetaan), 1. asteen eteiskammiokatkos (AV) tai oireeton vasemman anteriorinen fascikulaarinen katkos (LAFB) / oikeanpuoleinen haarakatkos (RBBB) ovat kelvollisia
• Hallitsematon, oireinen iskemia 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai tunnetusta sydäninfarktista edellisten kuuden kuukauden aikana
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai autoimmuunikeuhkotulehduksesta, mukaan lukien oireinen ja/tai hoitoa vaativa keuhkotulehdus
• Tarttuva
• Todisteet merkittävästä aktiivisesta infektiosta (esim. keuhkokuume, selluliitti, haavapaise jne.), jotka vaativat systeemistä hoitoa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä
• Aktiivinen hepatiitti B (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) liittyi aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) nousuun > 1,5 x normaalin ylärajan (ULN). HBsAg-reaktiivisten potilaiden on saatava asianmukaista viruslääkitystä tutkimuksen aikana
• C-hepatiitti (C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] havaitaan)
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen. Epakadostaatin antaminen syöttöletkun kautta on sallittua
• Mikä tahansa muu nykyinen tai aikaisempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen kahden vuoden aikana, joka päätutkijan mielestä häiritsee tutkimuskohtaisia ​​päätepisteitä
• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka >= 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
• Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
• Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin (TB) testauksen paikallisen käytännön mukaisesti)
• B-hepatiitti ? Puolet NPC-potilaista on saanut B-hepatiittitartunnan (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), ja siksi terveiden potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B, mukaan ottaminen on keskeinen osa tätä tutkimusta. Lisäksi PD-1-vasta-aineiden on osoitettu olevan turvallisia potilailla, joilla on aktiivinen hepatiitti ja hepatosellulaarinen karsinooma (esim. KEYNOTE 224). Potilailla, joilla on hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenipositiivinen (HBSAg) AST- ja kokonaisbilirubiiniarvo on kuitenkin oltava < 1,5 x ULN JA
• Negatiivinen HBV RNA -polymeraasiketjureaktio (PCR) TAI
• HBV-viruslääkkeillä JA vähintään 8 viikkoa aikaisempaa anti-PD1-vasta-ainehoitoa Eikä aiemmin ollut ASAT- tai kokonaisbilirubiinitasoja > 1,5 x ULN johtuen PD-1-vasta-ainehoidosta
• Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet)? NCI/Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -ohjelman nykyisten ohjeiden mukaisesti ?HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen? (CTEP-protokollamalli)
• Väliaikainen sairaus, jota ei ole erikseen määritelty
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Potilaat, jotka saavat systeemistä steroidihoitoa krooniseen tulehdustilaan. Paikalliset steroidit, nenän kautta ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja. Prednisoni tai vastaava = < 10 mg/vrk on sallittu hormonikorvaushoitona; suurempi annos prednisonia tulee lopettaa vähintään 14 päivää ennen kiertoa 1 päivä 1 (c1d1)
• Potilaat, jotka saavat monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa
• Mikä tahansa serotoniinioireyhtymä (SS) serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja

• Immunosuppressiivisen lääkkeen nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä (käyttö 28 päivää, jos durvalumabi yhdistetään uuteen lääkkeeseen) ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää prednisonia tai sitä vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,0 x 10^9/l
• Verihiutaleet < 75 x 10^9/l
• Hemoglobiini < 9 g/dl tai < 5,6 mmol/L (transfuusio hyväksytään tämän kriteerin täyttämiseksi)
• Seerumin kreatiniini >= 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman (CrCl) sijasta) < 50 mg/min henkilöillä, joiden kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN
• AST tai ALT > 2,5 x laitoksen ULN

• Alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN

  • Huomautus: Tutkittavat, joilla on 1) luumetastaaseja ja gamma-glutamyylitranspeptidaasi (GGT) < 2,5 x ULN, voivat ilmoittautua, jos alkalinen fosfataasi on < 5 x ULN
• Kokonaisbilirubiini yli 1,5 x institutionaalinen ULN JA konjugoitu bilirubiini >= 2,0 x ULN
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) > 1,5 x ULN
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) > 1,5 x ULN