Durvalumab und Epacadostat zur Behandlung von inoperablem, rezidivierendem oder metastasiertem Epstein-Barr-Virus-positivem Nasopharynxkarzinom

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten
• Der Patient ist in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben und ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Körpergewicht > 40 Kilogramm (kg)
• Die Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose eines Epstein-Barr-Virus-positiven (EBV+) Nasopharynxkarzinoms haben, das nicht für eine kurativ beabsichtigte Therapie geeignet ist (d. h. chirurgische Resektion, lokoregionäre Strahlentherapie, begleitende Radiochemotherapie)
• Die Patienten müssen mindestens 1 Standardbehandlungsschema im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting ablehnen, nicht geeignet oder intolerant sein, falls eine solche Therapie existiert
• Die Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinbasierten gleichzeitigen Radiochemotherapie oder nach einer platinbasierten Chemotherapie zur Behandlung einer rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung eine Krankheitsprogression aufweisen
• Wenn der Patient bekannte Hirnmetastasen hat, muss er einen stabilen neurologischen Status für mindestens 4 Wochen ohne die Verwendung von Steroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von = < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) haben und muss ohne neurologische Dysfunktion sein, die verwirren würde die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs) (Patienten mit einer Vorgeschichte von karzinomatöser Meningitis sind nicht förderfähig)
• Die Patienten können zuvor eine Chemotherapie oder Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Die Patienten sollten die vorherige medikamentöse Therapie mindestens 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) absetzen. Die Patienten sollten jede vorherige Strahlentherapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung in der Studie abschließen. Außerdem müssen alle arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die während der vorherigen Therapie festgestellt wurden, gut kontrolliert werden (normalerweise Auflösung auf = < Grad 1, ODER nach Überprüfung durch den Prüfarzt vor Beginn dieser Therapie behoben).
• Der Patient darf zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments keine systemische antineoplastische Therapie erhalten
• Der Patient muss allen protokollpflichtigen Biopsien des Tumors zustimmen (die vom Prüfarzt als zugänglich, sicher und für eine Biopsie geeignet erachtet werden Bewertung) und sie müssen die Verwendung von gewonnenem Gewebe für Biomarker- und immunologische Analysen ermöglichen
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung von Epacadostat oder Durvalumab und Verwendung von Empfängnisverhütung ab 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Behandlung in der Studie und 120 Tage nach der letzten Verabreichung der Behandlung in der Studie

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 120 Tage nach dem letzten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments Verhütungsmittel anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, rheumatoider Arthritis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom oder behandelter Basedow-Krankheit), die bei Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III bis IV)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Screening-korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 470 Millisekunden ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTc > 470 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTc für die 3 EKGs < 470 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das korrigierte JT (JTc)-Intervall anstelle des QTc mit Genehmigung des Sponsors verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen
• Unkontrollierte oder klinisch signifikante Überleitungsanomalien (z. B. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen), atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades oder asymptomatischer linker anteriorer faszikulärer Block (LAFB)/Rechtsschenkelblock (RBBB) sind förderfähig
• Unkontrollierte, symptomatische Ischämie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder bekannter Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte einer Autoimmunpneumonitis, einschließlich symptomatischer und/oder behandlungsbedürftiger Pneumonitis
• Ansteckend
• Nachweis einer signifikanten aktiven Infektion (z. B. Lungenentzündung, Zellulitis, Wundabszess usw.), die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine systemische Therapie erfordert
• Aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) war mit Anstiegen der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) von > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) verbunden. HBsAg-reaktive Patienten müssen während der Studienbehandlung eine geeignete antivirale Therapie erhalten
• Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann. Die Verabreichung von Epacadostat über eine Ernährungssonde ist zulässig
• Jede andere aktuelle oder frühere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes studienspezifische Endpunkte beeinträchtigen wird
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst)
• Hepatitis B? Die Hälfte der NPC-Patienten hat sich mit Hepatitis B infiziert (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) und daher ist der Einschluss gesunder Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B ein zentraler Bestandteil dieser Studie. Darüber hinaus haben sich PD-1-Antikörper als sicher bei Patienten mit aktiver Hepatitis und hepatozellulärem Karzinom (z. KEYNOTE 224). Allerdings müssen Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen-positiv (HBSAg) AST und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN UND haben
• Negativ HBV-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ODER
• Antivirale Medikamente gegen HBV UND mindestens 8 Wochen vorherige Anti-PD1-Antikörpertherapie UND keine Vorgeschichte von AST oder Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN aufgrund einer PD-1-Antikörpertherapie
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV) (positive HIV 1/2 Antikörper) ? In Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien des NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) sind ?HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten für diese Studie geeignet? (CTEP-Protokollvorlage)
• Interkurrente Krankheit, nicht anders angegeben
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Patienten, die eine systemische Steroidtherapie wegen einer chronisch entzündlichen Erkrankung erhalten. Topische Steroide, nasale und inhalative Steroide sind erlaubt. Als Hormonersatz ist Prednison oder Äquivalent = < 10 mg/Tag erlaubt; höher dosiertes Prednison sollte mindestens 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (c1d1) abgesetzt werden
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) oder Medikamente mit signifikanter MAO-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten
• Jegliche Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom (SS) nach Einnahme von serotonergen Medikamenten
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen (28 Tage bei Kombination von Durvalumab mit einem neuartigen Wirkstoff) vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 nicht überschreiten dürfen mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Blutplättchen < 75 x 10^9/L
• Hämoglobin < 9 g/dl oder < 5,6 mmol/l (Transfusion ist akzeptabel, um dieses Kriterium zu erfüllen)
• Serumkreatinin >= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden) < 50 mg/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
• AST oder ALT > 2,5 x ULN der Institution

• Alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN

  • Hinweis: Patienten mit 1) Knochenmetastasen und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN können aufgenommen werden, wenn die alkalische Phosphatase < 5 x ULN ist
• Gesamtbilirubin über 1,5 x ULN der Einrichtung UND konjugiertes Bilirubin >= 2,0 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 1,5 x ULN
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN