Durwalumab i epakadostat w leczeniu nieoperacyjnego, nawrotowego lub przerzutowego raka nosogardła zakażonego wirusem Epsteina-Barra

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące
• Pacjent jest w stanie wyrazić świadomą, podpisaną zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Masa ciała > 40 kilogramów (kg)
• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie raka jamy nosowo-gardłowej z obecnością wirusa Epsteina-Barra (EBV+), który nie kwalifikuje się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie (tj. resekcja chirurgiczna, radioterapia miejscowa, jednoczesna chemioradioterapia)
• Pacjenci muszą odmówić, nie kwalifikować się lub nie tolerować co najmniej 1 standardowego schematu leczenia w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami, jeśli taka terapia istnieje
• U pacjentów musi wystąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia równoczesnej chemioradioterapii opartej na platynie lub po chemioterapii opartej na platynie stosowanej w leczeniu choroby nawrotowej lub przerzutowej
• Jeśli pacjent ma rozpoznane przerzuty do mózgu, musi mieć stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 4 tygodnie bez stosowania sterydów lub otrzymując stabilną lub zmniejszającą się dawkę =< 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważną) i nie może mieć dysfunkcji neurologicznych, które mogłyby wprowadzać w błąd ocena neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych (AE) (pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie nie kwalifikują się)
• Pacjenci mogli mieć wcześniej chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię. Pacjenci powinni przerwać wcześniejsze leczenie farmakologiczne na co najmniej 5 okresów półtrwania leku lub 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku objętego badaniem (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Pacjenci powinni zakończyć jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Ponadto wszelkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem stwierdzone podczas wcześniejszej terapii muszą być dobrze kontrolowane (zwykle ustąpienie do =< stopnia 1 LUB ustąpienie po ocenie badacza przed rozpoczęciem tej terapii
• Pacjent nie może otrzymać ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej między czasem biopsji a pierwszym podaniem badanego leku
• Pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję guza wymaganą przez protokół (uznaną przez badacza za dostępną, bezpieczną i odpowiednią do wykonania biopsji). oceny) i muszą pozwalać na wykorzystanie pobranej tkanki do analizy biomarkerowej i immunologicznej
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem epakadostatu lub durwalumabu oraz stosowanie antykoncepcji od 30 dni przed pierwszym podaniem leku w badaniu i 120 dni po ostatnim dniu podania leku w badaniu

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Mężczyźni muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania i co najmniej 120 dni po ostatnim dniu podawania badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto lub leczonej chorobie Gravesa-Basedowa) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV według New York Heart Association)
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Odstęp QT (QTc) skorygowany w badaniach przesiewowych > 470 milisekund jest wykluczony. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi > 470 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi < 470 milisekund. W przypadku pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast odstępu QTc można zastosować skorygowany odstęp JT (JTc) za zgodą sponsora. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTc. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni
• Kwalifikują się niekontrolowane lub klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia (np. częstoskurcz komorowy po zastosowaniu leków przeciwarytmicznych), blok przedsionkowo-komorowy (AV) 1. stopnia lub bezobjawowy blok lewej przedniej wiązki (LAFB)/blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) kwalifikują się
• Niekontrolowane, objawowe niedokrwienie w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub znany zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub jakąkolwiek historię autoimmunologicznego zapalenia płuc, w tym objawowe i/lub zapalenie płuc wymagające leczenia
• Zakaźny
• Dowody na istotną aktywną infekcję (np. zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, ropień rany itp.) wymagające leczenia ogólnoustrojowego w momencie włączenia do badania
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,5 x górna granica normy (GGN). Pacjenci z reaktywnością HBsAg muszą otrzymywać odpowiednią terapię przeciwwirusową podczas leczenia w ramach badania
• wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykrywa się kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku. Dozwolone jest podawanie epakadostatu przez sondę do karmienia
• Każdy inny obecny lub przebyty w ciągu ostatnich 2 lat nowotwór złośliwy, który w opinii głównego badacza będzie kolidował z punktami końcowymi specyficznymi dla badania
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
• Zapalenie wątroby typu B ? Połowa pacjentów z NPC została zakażona wirusem zapalenia wątroby typu B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), a zatem włączenie zdrowych pacjentów z zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie jest centralną częścią tego badania. Ponadto udowodniono, że przeciwciała PD-1 są bezpieczne u pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby i rakiem wątrobowokomórkowym (np. PRZEPIS 224). Jednak pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego (HBSAg) muszą mieć AspAT i bilirubinę całkowitą < 1,5 x GGN ORAZ
• Negatywny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy RNA HBV (PCR) LUB
• Na lekach przeciwwirusowych przeciwko HBV ORAZ co najmniej 8 tygodni wcześniejszej terapii przeciwciałami anty-PD1 ORAZ brak historii aktywności AST lub bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN z powodu terapii przeciwciałami PD-1
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała przeciwko HIV 1/2) ? Zgodnie z aktualnymi wytycznymi NCI / Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), ?Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym miano wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania? (szablon protokołu CTEP)
• Współistniejąca choroba nie określona inaczej
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową z powodu przewlekłego stanu zapalnego. Dozwolone są sterydy miejscowe, donosowe i wziewne. Prednizon lub ekwiwalent =< 10 mg/dzień jest dozwolone jako hormon zastępczy; wyższe dawki prednizonu należy odstawić co najmniej 14 dni przed cyklem 1 dzień 1 (c1d1)
• Pacjenci otrzymujący inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni (28 dni w przypadku połączenia durwalumabu z nowym lekiem) przed pierwszą dawką durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 x 10^9/l
• Płytki krwi < 75 x 10^9/l
• Hemoglobina < 9 g/dl lub < 5,6 mmol/l (transfuzja jest dopuszczalna, aby spełnić to kryterium)
• Stężenie kreatyniny w surowicy >= 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny (CrCl)) < 50 mg/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN instytucji
• AST lub ALT > 2,5 x ULN w placówce

• Fosfataza alkaliczna > 2,5 x GGN

  • Uwaga: Pacjenci z 1) przerzutami do kości i transpeptydazą gamma-glutamylową (GGT) < 2,5 x GGN mogą zostać włączeni do badania, jeśli aktywność fosfatazy alkalicznej wynosi < 5 x GGN
• Bilirubina całkowita powyżej 1,5 x GGN ORAZ bilirubina sprzężona >= 2,0 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) > 1,5 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) > 1,5 x GGN