Durvalumab og Epacadostat for behandling av uoperabel, tilbakevendende eller metastatisk Epstein-Barr-virus positiv nasofaryngeal kreft

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Forventet levetid på minst 4 måneder
• Pasienten er i stand til å gi signert informert samtykke og er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Kroppsvekt > 40 kg (kg)
• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk diagnose av Epstein-Barr-viruspositivt (EBV+) nasofaryngealt karsinom som ikke er mottakelig for kurativ intensjonsterapi (dvs. kirurgisk reseksjon, lokoregional strålebehandling, samtidig kjemoradiasjon)
• Pasienter må avslå, være utilbørlige eller intolerante overfor minst 1 standard behandlingsregime i avansert eller metastatisk setting, hvis en slik terapi eksisterer
• Pasienter må ha sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter fullføring av platinabasert samtidig kjemoterapi eller etter platinabasert kjemoterapi administrert for behandling av tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Hvis pasienten har kjente hjernemetastaser, må de ha stabil nevrologisk status i minst 4 uker uten bruk av steroider eller på stabil eller avtagende dose på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og må være uten nevrologisk dysfunksjon som kan forstyrre evaluering av nevrologiske og andre bivirkninger (pasienter med en historie med karsinomatøs meningitt er ikke kvalifisert)
• Pasienter kan ha hatt tidligere kjemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Pasienter bør avbryte tidligere medisinsk behandling minst 5 halveringstider eller 28 dager før første behandlingsdose i studien (avhengig av hva som er kortest). Pasienter bør fullføre eventuell tidligere strålebehandling minst 14 dager før oppstart av behandling i studien. Dessuten må alle legemiddelrelaterte bivirkninger identifisert under tidligere behandling være godt kontrollert (vanligvis oppløsning til =< grad 1, ELLER forsvunnet etter forskerevaluering før oppstart av denne behandlingen
• Ingen systemisk antineoplastisk behandling kan mottas av pasienten mellom tidspunktet for biopsien og første administrasjon av studiebehandlingen
• Pasienten må godta alle protokollpålagte biopsier av svulst (anses tilgjengelig, trygg og passende for biopsi av etterforskeren) vurdering) og de må tillate at ervervet vev kan brukes til biomarkør og immunologisk analyse
• For kvinner i fertil alder, negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager til første epacadostat, eller durvalumab og bruk av prevensjon fra 30 dager før første administrasjon av behandling på studien og 120 dager etter siste dag administrasjon av behandling på studien

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile, eller de må godta å bruke prevensjon under studien og minst 120 dager etter siste dag av studiemedisinen.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​revmatoid artritt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom eller behandlet Graves sykdom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III til IV)
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screening korrigert QT (QTc) intervall > 470 millisekunder er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTc er > 470 millisekunder, kan forsøkspersonen registrere seg hvis gjennomsnittlig QTc for de 3 EKG-ene er < 470 millisekunder. For personer med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall > 120 millisekunder), kan det korrigerte JT-intervallet (JTc) brukes i stedet for QTc med sponsorgodkjenning. JTc må være < 340 millisekunder hvis JTc brukes i stedet for QTc. Emner med venstre grenblokk er ekskludert
• Ukontrollerte eller klinisk signifikante ledningsavvik (f.eks. ventrikulær takykardi på antiarytmika er ekskludert), 1. grads atrioventrikulær (AV) blokk eller asymptomatisk venstre fremre fascikulær blokk (LAFB)/høyre grenblokk (RBBB) er kvalifisert
• Ukontrollert, symptomatisk iskemi innen 6 måneder etter første dose av studiebehandling eller kjent hjerteinfarkt i de foregående seks månedene
• Bevis på interstitiell lungesykdom eller noen historie med autoimmun pneumonitt inkludert symptomatisk og/eller pneumonitt som krever behandling
• Smittsomt
• Bevis på betydelig aktiv infeksjon (f.eks. lungebetennelse, cellulitt, sårabscess, etc.) som krever systemisk terapi på tidspunktet for studieregistrering
• Aktiv hepatitt B (hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] reaktiv) assosiert aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) økninger > 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Pasienter som er HBsAg-reaktive må være på passende antiviral terapi mens de får behandling på studien
• Hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen. Administrering av epacadostat gjennom en ernæringssonde er tillatt
• Enhver annen nåværende eller tidligere malignitet i løpet av de siste 2 årene som etter hovedforskerens oppfatning vil forstyrre studiespesifikke endepunkter
• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis)
• Hepatitt B ? Halvparten av NPC-pasientene har blitt smittet med hepatitt B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), og derfor er inkludering av friske pasienter med en historie med hepatitt B en sentral del av denne studien. I tillegg har PD-1-antistoffer vist seg å være trygge hos pasienter med aktiv hepatitt og hepatocellulært karsinom (f. KEYNOTE 224). Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) overflateantigenpositiv (HBSAg) må imidlertid ha ASAT og total bilirubin < 1,5 x ULN OG
• Negativ HBV RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR) ELLER
• På antivirale midler for HBV OG minst 8 uker med tidligere anti-PD1 antistoffbehandling OG ingen historie med AST eller totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN på grunn av PD-1 antistoffbehandling
• Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) ? I samsvar med gjeldende retningslinjer fra NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), er ?HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder kvalifisert for denne studien? (CTEP-protokollmal)
• Interkurrent sykdom som ikke er spesifisert på annen måte
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Pasienter som får systemisk steroidbehandling for en kronisk inflammatorisk tilstand. Aktuelle steroider, nasale og inhalerte steroider er tillatt. Prednison eller tilsvarende =< 10 mg/dag er tillatt som hormonerstatning; høyere dose prednison bør stoppes minst 14 dager før syklus 1 dag 1 (c1d1)
• Personer som får monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller medikamenter som har betydelig MAO-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før screening
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt serotonerge legemidler
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager (bruk 28 dager hvis du kombinerer durvalumab med et nytt middel) før den første dosen av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overskrider prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Blodplater < 75 x 10^9/L
• Hemoglobin < 9 g/dL eller < 5,6 mmol/L (transfusjon er akseptabelt for å oppfylle dette kriteriet)
• Serumkreatinin >= 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) < 50 mg/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
• AST eller ALT > 2,5 x institusjonell ULN

• Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN

  • Merk: Personer med 1) benmetastaser og gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN kan meldes inn hvis den alkaliske fosfatasen er < 5 x ULN
• Totalt bilirubin over 1,5 x den institusjonelle ULN OG konjugert bilirubin >= 2,0 x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN