Durvalumab og Epacadostat til behandling af uoperabel, tilbagevendende eller metastatisk Epstein-Barr-virus positiv nasopharyngeal cancer

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Forventet levetid på mindst 4 måneder
• Patienten er i stand til at give underskrevet informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Kropsvægt > 40 kg (kg)
• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk diagnose af Epstein-Barr-virus-positivt (EBV+) nasopharyngealt karcinom, der ikke er modtageligt for helbredende hensigtsbehandling (dvs. kirurgisk resektion, lokoregional strålebehandling, samtidig kemoradiation)
• Patienter skal afvise, være uegnede eller intolerante over for mindst 1 standardbehandlingsregime i fremskreden eller metastatisk indstilling, hvis en sådan terapi findes
• Patienter skal have sygdomsprogression inden for 6 måneder efter afslutning af platin-baseret samtidig kemoradiation eller efter platin-baseret kemoterapi administreret til behandling af tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Hvis patienten har kendte hjernemetastaser, skal de have stabil neurologisk status i mindst 4 uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og skal være uden neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evaluering af neurologiske og andre bivirkninger (patienter med en historie med karcinomatøs meningitis er ikke kvalificerede)
• Patienter kan have haft tidligere kemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Patienter bør afbryde tidligere medicinsk behandling mindst 5 lægemiddelhalveringstider eller 28 dage før den første dosis af behandlingen i undersøgelsen (alt efter hvad der er kortest). Patienter skal afslutte enhver tidligere strålebehandling mindst 14 dage før påbegyndelse af behandling på undersøgelse. Ligeledes skal alle lægemiddelrelaterede bivirkninger identificeret under forudgående behandling være velkontrollerede (typisk opløsning til =< grad 1, ELLER forsvundet efter investigator-gennemgang før påbegyndelse af denne behandling
• Ingen systemisk antineoplastisk behandling må modtages af patienten mellem tidspunktet for biopsien og den første administration af undersøgelsesbehandlingen
• Patienten skal acceptere enhver protokol påbudte biopsier af tumor (bedømt tilgængelige, sikre og passende til biopsi af investigator? vurdering), og de skal tillade, at erhvervet væv kan bruges til biomarkør og immunologisk analyse
• For kvinder i den fødedygtige alder, negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage til den første epacadostat eller durvalumab og brug af prævention fra 30 dage før den første indgivelse af behandling på undersøgelsen og 120 dage efter den sidste dags indgivelse af behandling på undersøgelsen

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile, eller de skal acceptere at bruge prævention under undersøgelsen og mindst 120 dage efter den sidste dag af studiets lægemiddeladministration

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis, reumatoid arthritis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom eller behandlet Graves sygdom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III til IV)
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screening korrigeret QT (QTc) interval > 470 millisekunder er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTc er > 470 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for de 3 EKG'er er < 470 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan det korrigerede JT (JTc)-interval bruges i stedet for QTc med sponsorgodkendelse. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTc. Emner med venstre grenblok er udelukket
• Ukontrollerede eller klinisk signifikante overledningsabnormaliteter (f.eks. er ventrikulær takykardi på antiarytmika udelukket), 1. grads atrioventrikulær (AV) blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok (LAFB)/højre grenblok (RBBB) er kvalificerede
• Ukontrolleret, symptomatisk iskæmi inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelsesbehandling eller kendt myokardieinfarkt i de foregående seks måneder
• Tegn på interstitiel lungesygdom eller enhver historie med autoimmun pneumonitis, herunder symptomatisk og/eller pneumonitis, der kræver behandling
• Smitsom
• Evidens for betydelig aktiv infektion (f.eks. lungebetændelse, cellulitis, sårabsces osv.), der kræver systemisk terapi på tidspunktet for studieindskrivning
• Aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) associerede aspartataminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) forhøjelser > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Patienter, der er HBsAg-reaktive, skal være i passende antiviral behandling, mens de modtager behandling på undersøgelse
• Hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen. Administration af epacadostat gennem en sonde er tilladt
• Enhver anden nuværende eller tidligere malignitet inden for de seneste 2 år, som efter hovedinvestigatorens mening vil forstyrre undersøgelsesspecifikke endepunkter
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis)
• Hepatitis B ? Halvdelen af ​​NPC-patienter er blevet inficeret med hepatitis B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), og derfor er inklusion af raske patienter med en historie med hepatitis B en central del af denne undersøgelse. Derudover har PD-1-antistoffer vist sig at være sikre hos patienter med aktiv hepatitis og hepatocellulært karcinom (f. KEYNOTE 224). Patienter med hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigenpositiv (HBSAg) skal dog have ASAT og total bilirubin < 1,5 x ULN OG
• Negativ HBV RNA polymerase kædereaktion (PCR) ELLER
• På antivirale midler til HBV OG mindst 8 ugers tidligere anti-PD1 antistofbehandling OG ingen historie med AST eller totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN på grund af PD-1 antistofbehandling
• Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA
• Kendt human immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) ? I overensstemmelse med gældende retningslinjer fra NCI/Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), er ?HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med uopdagelig viral belastning inden for 6 måneder kvalificerede til dette forsøg? (CTEP protokol skabelon)
• Interkurrent sygdom ikke andet specificeret
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Patienter, der modtager systemisk steroidbehandling for en kronisk inflammatorisk tilstand. Aktuelle steroider, nasale og inhalerede steroider er tilladt. Prednison eller tilsvarende =< 10 mg/dag er tilladt som hormonerstatning; højere dosis prednison bør stoppes mindst 14 dage før cyklus 1 dag 1 (c1d1)
• Forsøgspersoner, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller lægemidler, der har signifikant MAO-hæmmere (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) efter at have modtaget serotonerge lægemidler
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage (anvend 28 dage, hvis du kombinerer durvalumab med et nyt middel) før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Blodplader < 75 x 10^9/L
• Hæmoglobin < 9 g/dL eller < 5,6 mmol/L (transfusion er acceptabel for at opfylde dette kriterium)
• Serumkreatinin >= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) < 50 mg/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
• AST eller ALT > 2,5 x institutionel ULN

• Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN

  • Bemærk: Forsøgspersoner med 1) knoglemetastaser og gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN kan tilmeldes, hvis den alkaliske fosfatase er < 5 x ULN
• Total bilirubin over 1,5 x den institutionelle ULN OG konjugeret bilirubin >= 2,0 x ULN
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN