Durvalumab a Epacadostat pro léčbu neresekovatelné, recidivující nebo metastatické rakoviny nosohltanu s pozitivním virem Epstein-Barrové

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života minimálně 4 měsíce
• Pacient je schopen dát podepsaný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Tělesná hmotnost > 40 kilogramů (kg)
• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu nasofaryngeálního karcinomu pozitivního na virus Epstein-Barrové (EBV+), který není vhodný pro kurativní záměrnou terapii (tj. chirurgická resekce, lokoregionální radioterapie, souběžná chemoradiace)
• Pacienti musí odmítnout, být nezpůsobilí nebo netolerovat alespoň 1 standardní léčebný režim v pokročilém nebo metastatickém stavu, pokud taková léčba existuje
• Pacienti musí mít progresi onemocnění do 6 měsíců od dokončení souběžné chemoradiace na bázi platiny nebo po chemoterapii na bázi platiny podávané k léčbě rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Pokud má pacient známé metastázy v mozku, musí mít stabilní neurologický stav po dobu nejméně 4 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE) (nevhodní pacienti s anamnézou karcinomatózní meningitidy)
• Pacienti mohli mít předchozí chemoterapii nebo imunoterapii nebo radiační terapii. Pacienti by měli přerušit předchozí léčebnou terapii alespoň 5 poločasů léčiva nebo 28 dní před první dávkou léčby ve studii (podle toho, co je kratší). Pacienti by měli dokončit jakoukoli předchozí radiační terapii alespoň 14 dní před zahájením léčby ve studii. Také jakékoli nežádoucí příhody související s lékem zjištěné během předchozí léčby musí být dobře kontrolovány (obvykle vymizení na =< stupeň 1, NEBO vymizené po posouzení zkoušejícím před zahájením této léčby
• Mezi biopsií a prvním podáním studované léčby nesmí pacient podstoupit žádnou systémovou antineoplastickou terapii
• Pacient musí souhlasit se všemi protokolem nařízenými biopsiemi nádoru (které zkoušející považuje za dostupné, bezpečné a vhodné pro biopsii hodnocení) a musí umožňovat použití získané tkáně pro biomarkerovou a imunologickou analýzu
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů po prvním epacadostatu nebo durvalumabu a použití antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním léčby ve studii a 120 dnů po podání posledního dne léčby ve studii

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie a alespoň 120 dní po posledním dni podávání studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, revmatoidní artritida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu nebo léčené Gravesově chorobě) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Městnavé srdeční selhání (třída III až IV New York Heart Association)
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový korigovaný interval QT (QTc) > 470 milisekund je vyloučen. V případě, že jedno QTc je > 470 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 470 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem sponzora použít místo QTc opravený interval JT (JTc). JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny
• Vhodné jsou nekontrolované nebo klinicky významné abnormality vedení (např. ventrikulární tachykardie na antiarytmikách), atrioventrikulární (AV) blok 1. stupně nebo asymptomatický levý přední fascikulární blok (LAFB)/blok pravého raménka (RBBB)
• Nekontrolovaná, symptomatická ischemie během 6 měsíců od první dávky studijní léčby nebo známý infarkt myokardu v předchozích šesti měsících
• Důkazy o intersticiální plicní chorobě nebo jakékoli anamnéze autoimunitní pneumonitidy včetně symptomatické a/nebo pneumonitidy vyžadující léčbu
• Infekční
• Důkazy o významné aktivní infekci (např. zápal plic, celulitida, absces v ráně atd.) vyžadující systémovou léčbu v době zápisu do studie
• Aktivní hepatitida B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) spojená se zvýšením aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Pacienti, kteří jsou reaktivní na HBsAg, musí během studie dostávat vhodnou antivirovou terapii
• Hepatitida C (je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV] [RNA] [kvalitativní])
• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva. Podávání epacadostatu pomocí vyživovací sondy je povoleno
• Jakákoli jiná současná nebo předchozí malignita během posledních 2 let, která podle názoru hlavního zkoušejícího bude interferovat s koncovými body studie
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí)
• Žloutenka typu B ? Polovina pacientů s NPC byla infikována hepatitidou B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), a proto je ústřední součástí této studie zahrnutí zdravých pacientů s anamnézou hepatitidy B. Kromě toho bylo prokázáno, že protilátky PD-1 jsou bezpečné u pacientů s aktivní hepatitidou a hepatocelulárním karcinomem (např. KLÍČOVÁ POZNÁMKA 224). Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B (HBV) (HBSAg) však musí mít AST a celkový bilirubin < 1,5 x ULN
• Negativní HBV RNA polymerázová řetězová reakce (PCR) NEBO
• Na antivirotikech na HBV A alespoň 8 týdnů předchozí terapie protilátkami proti PD1 A bez anamnézy hladin AST nebo celkového bilirubinu > 1,5 x ULN v důsledku terapie protilátkami PD-1
• Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky) ? V souladu se současnými pokyny z NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) jsou pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců způsobilí pro tuto studii? (šablona protokolu CTEP)
• Jinak nespecifikované přidružené onemocnění
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu steroidy pro chronický zánětlivý stav. Topické steroidy, nosní a inhalační steroidy jsou povoleny. Prednison nebo ekvivalent = < 10 mg/den je povolen jako hormonální substituce; vyšší dávka prednisonu by měla být ukončena nejméně 14 dní před cyklem 1 den 1 (c1d1)
• Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů (použití 28 dnů při kombinaci durvalumabu s novou látkou) před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících prednison nebo jeho ekvivalent
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky < 75 x 10^9/l
• Hemoglobin < 9 g/dl nebo < 5,6 mmol/l (pro splnění tohoto kritéria je přijatelná transfuze)
• Sérový kreatinin >= 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl)) < 50 mg/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
• AST nebo ALT > 2,5 x institucionální ULN

• Alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN

  • Poznámka: Subjekty s 1) kostními metastázami a gama-glutamyltranspeptidázou (GGT) < 2,5 x ULN se mohou zapsat, pokud je alkalická fosfatáza < 5 x ULN
• Celkový bilirubin nad 1,5 x institucionální ULN A konjugovaný bilirubin >= 2,0 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) > 1,5 x ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 x ULN