Durvalumab ed Epacadostat per il trattamento del carcinoma rinofaringeo non resecabile, ricorrente o metastatico positivo al virus di Epstein-Barr

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 4 mesi
• - Il paziente è in grado di fornire il consenso informato firmato ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Peso corporeo > 40 chilogrammi (kg)
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma nasofaringeo positivo al virus di Epstein-Barr (EBV+) che non sia suscettibile di terapia con intento curativo (es. resezione chirurgica, radioterapia locoregionale, chemioradioterapia concomitante)
• I pazienti devono rifiutare, non essere idonei o intolleranti ad almeno 1 regime di trattamento standard in ambito avanzato o metastatico, se tale terapia esiste
• I pazienti devono avere una progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento della chemioradioterapia concomitante a base di platino o dopo chemioterapia a base di platino somministrata per il trattamento della malattia ricorrente o metastatica
• Se il paziente ha metastasi cerebrali note, deve avere uno stato neurologico stabile per almeno 4 settimane senza l'uso di steroidi o una dose stabile o decrescente di =< 10 mg di prednisone al giorno (o equivalente) e deve essere senza disfunzione neurologica che potrebbe confondere la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi (AE) (i pazienti con una storia di meningite carcinomatosa non sono ammissibili)
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o radioterapia. I pazienti devono interrompere la precedente terapia medica almeno 5 emivite del farmaco o 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (qualunque sia il più breve). I pazienti devono completare qualsiasi precedente radioterapia almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Inoltre, qualsiasi evento avverso correlato al farmaco identificato durante la terapia precedente deve essere ben controllato (in genere risoluzione a =< grado 1, OPPURE risolti dopo la revisione dello sperimentatore prima dell'inizio di questa terapia
• Nessuna terapia antineoplastica sistemica può essere ricevuta dal paziente tra il momento della biopsia e la prima somministrazione del trattamento in studio
• Il paziente deve accettare qualsiasi biopsia del tumore richiesta dal protocollo (ritenuta accessibile, sicura e appropriata per la biopsia dallo sperimentatore valutazione) e devono consentire l'utilizzo del tessuto acquisito per biomarcatori e analisi immunologiche
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni dal primo epacadostat o durvalumab e uso del controllo delle nascite da 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento nello studio e 120 giorni dopo l'ultimo giorno di somministrazione del trattamento nello studio

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare la contraccezione durante lo studio e almeno 120 giorni dopo l'ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [ad es. Colite o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, artrite reumatoide, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto o del morbo di Graves trattato) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Insufficienza cardiaca congestizia (classe da III a IV della New York Heart Association)
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QT corretto per lo screening (QTc) > 470 millisecondi è escluso. Nel caso in cui un singolo QTc sia > 470 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per i 3 ECG è < 470 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JT corretto (JTc) può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello sponsor. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTc. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra
• Sono ammissibili anomalie di conduzione non controllate o clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare con antiaritmici), blocco atrioventricolare (AV) di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico (LAFB)/blocco di branca destra (RBBB)
• Ischemia sintomatica non controllata entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o infarto miocardico noto nei sei mesi precedenti
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o anamnesi di polmonite autoimmune inclusa polmonite sintomatica e/o che richiede trattamento
• Infettivo
• Evidenza di significativa infezione attiva (ad esempio polmonite, cellulite, ascesso della ferita, ecc.) che richiede una terapia sistemica al momento dell'arruolamento nello studio
• L'epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) ha associato l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) o dell'alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). I pazienti che sono reattivi all'HBsAg devono essere in terapia antivirale appropriata durante il trattamento in studio
• Epatite C (viene rilevato il virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo])
• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco. È consentita la somministrazione di epacadostat attraverso un tubo di alimentazione
• Qualsiasi altro tumore maligno attuale o precedente negli ultimi 2 anni che, a parere del ricercatore principale, interferirà con gli endpoint specifici dello studio
• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale)
• Epatite B ? La metà dei pazienti con NPC è stata infettata dall'epatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) e, pertanto, l'inclusione di pazienti sani con una storia di epatite B è una parte centrale di questo studio. Inoltre, gli anticorpi PD-1 si sono dimostrati sicuri nei pazienti con epatite attiva e carcinoma epatocellulare (ad es. NOTA CHIAVE 224). Tuttavia, i pazienti con antigene di superficie positivo (HBSAg) del virus dell'epatite B (HBV) devono avere AST e bilirubina totale < 1,5 x ULN E
• Reazione a catena della polimerasi HBV RNA negativa (PCR) OR
• In trattamento con antivirali per HBV E almeno 8 settimane di precedente terapia con anticorpi anti-PD1 E nessuna storia di AST o livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN a causa della terapia con anticorpi PD-1
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (anticorpi HIV 1/2 positivi) ? Coerentemente con le attuali linee guida del NCI / Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), ?I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio? (modello di protocollo CTEP)
• Malattia intercorrente non altrimenti specificata
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Pazienti sottoposti a terapia steroidea sistemica per una condizione infiammatoria cronica. Sono consentiti steroidi topici, steroidi nasali e per via inalatoria. Prednisone o equivalente =< 10 mg/giorno è consentito come sostituzione ormonale; il prednisone a dosaggio più elevato deve essere interrotto almeno 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (c1d1)
• Soggetti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni (usare 28 giorni se si combina durvalumab con un nuovo agente) prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a quelle del prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Piastrine < 75 x 10^9/L
• Emoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio)
• Creatinina sierica >= 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)) < 50 mg/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
• AST o ALT > 2,5 x ULN istituzionale

• Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN

  • Nota: i soggetti con 1) metastasi ossee e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) < 2,5 x ULN possono iscriversi se la fosfatasi alcalina è < 5 x ULN
• Bilirubina totale superiore a 1,5 x ULN istituzionale E bilirubina coniugata >= 2,0 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 x ULN