Durvalumabe e Epacadostat para Tratamento de Câncer Nasofaríngeo Positivo para Vírus Epstein-Barr irressecável, recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Esperança de vida de pelo menos 4 meses
• O paciente é capaz de dar consentimento informado assinado e está disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Peso corporal > 40 quilogramas (kg)
• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico ou citológico de carcinoma nasofaríngeo positivo para vírus Epstein-Barr (EBV+) que não seja passível de terapia de intenção curativa (ou seja, ressecção cirúrgica, radioterapia locorregional, quimiorradiação concomitante)
• Os pacientes devem recusar, ser inelegíveis ou intolerantes a pelo menos 1 regime de tratamento padrão no cenário avançado ou metastático, se tal terapia existir
• Os pacientes devem ter progressão da doença dentro de 6 meses após a conclusão da quimiorradiação concomitante à base de platina ou após a quimioterapia à base de platina administrada para o tratamento de doença recorrente ou metastática
• Se o paciente tiver metástases cerebrais conhecidas, ele deve ter estado neurológico estável por pelo menos 4 semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de =< 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) e deve estar sem disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos adversos neurológicos e outros (EAs) (pacientes com histórico de meningite carcinomatosa não são elegíveis)
• Os pacientes podem ter feito quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores. Os pacientes devem descontinuar a terapia médica anterior pelo menos 5 meias-vidas do medicamento ou 28 dias antes da primeira dose do tratamento no estudo (o que for mais curto). Os pacientes devem concluir qualquer radioterapia anterior pelo menos 14 dias antes do início do tratamento no estudo. Além disso, quaisquer eventos adversos relacionados ao medicamento identificados durante a terapia anterior devem ser bem controlados (normalmente resolução para =< grau 1, OU resolvido após revisão do investigador antes do início desta terapia
• Nenhuma terapia antineoplásica sistêmica pode ser recebida pelo paciente entre o momento da biópsia e a primeira administração do tratamento do estudo
• O paciente deve concordar com qualquer protocolo de biópsias de tumor obrigatórias (consideradas acessíveis, seguras e apropriadas para biópsia pelo investigador avaliação) e devem permitir que o tecido adquirido seja usado para biomarcador e análise imunológica
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do primeiro epacadostat, ou durvalumabe e uso de controle de natalidade 30 dias antes da primeira administração do tratamento no estudo e 120 dias após a administração do último dia do tratamento no estudo

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção durante o estudo e pelo menos 120 dias após o último dia de administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, artrite reumatóide, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto ou doença de Graves tratada) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Insuficiência cardíaca congestiva (classe III a IV da New York Heart Association)
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. O intervalo QT corrigido por triagem (QTc) > 470 milissegundos é excluído. No caso de um único QTc ser > 470 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTc médio para os 3 ECGs for < 470 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JT corrigido (JTc) pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do patrocinador. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTc. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos
• Anormalidades de condução não controladas ou clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular com antiarrítmicos são excluídas), bloqueio atrioventricular (AV) de 1º grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo assintomático (BAFB)/bloqueio de ramo direito (RBD) são elegíveis
• Isquemia sintomática não controlada dentro de 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo ou infarto do miocárdio conhecido nos seis meses anteriores
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou qualquer história de pneumonite autoimune, incluindo pneumonite sintomática e/ou que requeira tratamento
• Infeccioso
• Evidência de infecção ativa significativa (por exemplo, pneumonia, celulite, abscesso de ferida, etc.) que requer terapia sistêmica no momento da inscrição no estudo
• Hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) associada a elevações da aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 1,5 x limite superior da normalidade (LSN). Os pacientes que são HBsAg reativos devem estar em terapia antiviral apropriada enquanto recebem tratamento no estudo
• Hepatite C (vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento. A administração de epacadostat através de um tubo de alimentação é permitida
• Qualquer outra malignidade atual ou anterior nos últimos 2 anos que, na opinião do investigador principal, irá interferir nos desfechos específicos do estudo
• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local)
• Hepatite B ? Metade dos pacientes com NPC foram infectados com hepatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) e, portanto, a inclusão de pacientes saudáveis ​​com histórico de hepatite B é uma parte central deste estudo. Além disso, os anticorpos PD-1 demonstraram ser seguros em pacientes com hepatite ativa e carcinoma hepatocelular (p. SÍNTESE 224). No entanto, pacientes com antígeno de superfície positivo (HBSAg) do vírus da hepatite B (HBV) devem ter AST e bilirrubina total < 1,5 x LSN E
• Reação em cadeia da polimerase (PCR) do RNA do VHB negativo OU
• Em uso de antivirais para HBV E pelo menos 8 semanas de terapia anterior com anticorpo anti-PD1 E sem história de AST ou níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN devido à terapia com anticorpo PD-1
• Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido (anticorpos HIV 1/2 positivos) ? De acordo com as diretrizes atuais do NCI/Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP), ?pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo? (modelo de protocolo CTEP)
• Doença intercorrente não especificada de outra forma
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Pacientes recebendo terapia com esteroides sistêmicos para uma condição inflamatória crônica. Esteróides tópicos, nasais e inalatórios são permitidos. Prednisona ou equivalente =< 10 mg/dia é permitido como reposição hormonal; dosagem mais alta de prednisona deve ser interrompida pelo menos 14 dias antes do ciclo 1 dia 1 (c1d1)
• Indivíduos recebendo inibidores da monoaminoxidase (MAOIs) ou drogas que tenham atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem
• Qualquer história de síndrome serotoninérgica (SS) após receber drogas serotoninérgicas
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias (use 28 dias se combinar durvalumabe com um novo agente) antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam a prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas < 75 x 10^9/L
• Hemoglobina < 9 g/dL ou < 5,6 mmol/L (a transfusão é aceitável para atender a este critério)
• Creatinina sérica >= 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina (CrCl)) < 50 mg/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
• AST ou ALT > 2,5 x LSN institucional

• Fosfatase alcalina > 2,5 x LSN

  • Nota: Indivíduos com 1) metástases ósseas e gama-glutamil transpeptidase (GGT) < 2,5 x LSN podem se inscrever se a fosfatase alcalina for < 5 x LSN
• Bilirrubina total acima de 1,5 x LSN institucional E bilirrubina conjugada >= 2,0 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) > 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,5 x LSN