Дурвалумаб и эпакадостат для лечения неоперабельного, рецидивирующего или метастатического рака носоглотки с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барр

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 4 месяцев
• Пациент способен дать подписанное информированное согласие и желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Масса тела > 40 килограммов (кг)
• Пациенты должны иметь гистологический или цитологический диагноз носоглоточной карциномы с положительной реакцией на вирус Эпштейна-Барр (EBV+), которая не поддается целенаправленной лечебной терапии (т. хирургическая резекция, локорегионарная лучевая терапия, одновременная химиолучевая терапия)
• Пациенты должны отказаться, быть неподходящими или иметь непереносимость по крайней мере 1 стандартной схемы лечения в запущенных или метастатических условиях, если такая терапия существует.
• Пациенты должны иметь прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения одновременной химиолучевой терапии на основе платины или после химиотерапии на основе платины, проводимой для лечения рецидивирующего или метастатического заболевания.
• Если у пациента имеются известные метастазы в головной мозг, он должен иметь стабильный неврологический статус в течение не менее 4 недель без использования стероидов или стабильной или уменьшающейся дозы преднизолона < 10 мг в день (или его эквивалента) и не должен иметь неврологической дисфункции, которая могла бы сбить с толку. оценка неврологических и других нежелательных явлений (НЯ) (пациенты с карциноматозным менингитом в анамнезе не подходят)
• Пациенты могли пройти предшествующую химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию. Пациенты должны прекратить предыдущую медикаментозную терапию по крайней мере за 5 периодов полувыведения препарата или за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче). Пациенты должны завершить любую предыдущую лучевую терапию по крайней мере за 14 дней до начала лечения в исследовании. Кроме того, любые нежелательные явления, связанные с лекарственным средством, выявленные во время предшествующей терапии, должны хорошо контролироваться (обычно разрешаются до =< степени 1, ИЛИ разрешаются после проверки исследователем до начала этой терапии).
• Пациент не может получать системную противоопухолевую терапию между моментом биопсии и первым введением исследуемого препарата.
• Пациент должен согласиться на любую биопсию опухоли, предусмотренную протоколом (которую исследователь сочтет доступной, безопасной и подходящей для биопсии). оценку), и они должны позволять использовать полученную ткань для биомаркерного и иммунологического анализа.
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до первого приема эпакадостата или дурвалумаба и использование противозачаточных средств за 30 дней до первого введения исследуемого препарата и 120 дней после последнего дня приема исследуемого препарата

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование контрацепции во время исследования и не менее 120 дней после последнего дня приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, ревматоидный артрит, увеит и т. д.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото или после лечения болезни Грейвса), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Застойная сердечная недостаточность (класс III–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скорректированный при скрининге интервал QT (QTc) > 470 миллисекунд исключается. В случае, если один QTc составляет> 470 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTc для 3 ЭКГ составляет <470 миллисекунд. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) скорректированный интервал JT (JTc) может использоваться вместо QTc с одобрения спонсора. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTc. Исключаются субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса.
• Неконтролируемые или клинически значимые нарушения проводимости (например, желудочковая тахикардия на антиаритмических препаратах исключены), атриовентрикулярная (АВ) блокада 1-й степени или бессимптомная левосторонняя переднефасцикулярная блокада (ЛПНП)/блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) являются подходящими критериями.
• Неконтролируемая симптоматическая ишемия в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или инфаркт миокарда в предшествующие шесть месяцев.
• Признаки интерстициального заболевания легких или любой аутоиммунный пневмонит в анамнезе, включая симптоматический и/или пневмонит, требующий лечения
• Инфекционный
• Доказательства значительной активной инфекции (например, пневмония, флегмона, абсцесс раны и т. д.), требующей системной терапии на момент включения в исследование.
• Активный гепатит В (реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) связан с повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Пациенты с реакцией на HBsAg должны получать соответствующую противовирусную терапию во время лечения в рамках исследования.
• Гепатит С (обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] вируса гепатита С [HCV] [качественный])
• Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание препарата. Разрешено введение эпакадостата через зонд для кормления.
• Любое другое текущее или предшествовавшее злокачественное новообразование в течение последних 2 лет, которое, по мнению главного исследователя, будет мешать конечным точкам исследования.
• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой)
• Гепатит Б ? Половина пациентов с РНГ инфицированы гепатитом В (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) и, следовательно, включение здоровых пациентов с гепатитом В в анамнезе является центральной частью этого исследования. Кроме того, было доказано, что антитела к PD-1 безопасны для пациентов с активным гепатитом и гепатоцеллюлярной карциномой (например, Ключ 224). Однако у пациентов с положительным поверхностным антигеном вируса гепатита В (HBV) (HBSAg) должны быть АСТ и общий билирубин <1,5 x ВГН И
• Отрицательный результат РНК-полимеразной цепной реакции (ПЦР) HBV ИЛИ
• Прием противовирусных препаратов для лечения ВГВ И не менее 8 недель предшествующей терапии антителами против PD1 И отсутствие в анамнезе уровней АСТ или общего билирубина > 1,5 x ULN из-за терапии антителами PD-1
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) ? В соответствии с текущими рекомендациями NCI/Программы оценки терапии рака (CTEP), «ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании?» (шаблон протокола CTEP)
• Интеркуррентное заболевание, не уточненное иначе
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Пациенты, получающие системную стероидную терапию по поводу хронического воспалительного состояния. Разрешены местные стероиды, назальные и ингаляционные стероиды. Преднизолон или эквивалент = < 10 мг/день разрешены в качестве заместительной гормональной терапии; более высокие дозы преднизолона следует отменить по крайней мере за 14 дней до цикла 1 день 1 (c1d1)
• Субъекты, получающие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или препараты, обладающие значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга
• Любая история серотонинового синдрома (СС) после приема серотонинергических препаратов
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются

• Текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 14 дней (используйте 28 дней при комбинировании дурвалумаба с новым препаратом) до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих дозу преднизолона или его эквивалента.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 1,0 x 10 ^ 9 / л
• Тромбоциты < 75 x 10^9/л
• Гемоглобин < 9 г/дл или < 5,6 ммоль/л (переливание допустимо для соответствия этому критерию)
• Креатинин сыворотки >= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl)) < 50 мг/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 x ВГН для учреждений
• АСТ или АЛТ > 2,5 x ВГН учреждения

• Щелочная фосфатаза > 2,5 х ВГН

  • Примечание. Субъекты с 1) метастазами в кости и уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) <2,5 x ВГН могут быть зачислены, если уровень щелочной фосфатазы <5 x ВГН
• Общий билирубин выше 1,5 x ВГН учреждения И конъюгированный билирубин >= 2,0 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) > 1,5 x ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 x ВГН